病例拾萃肺部阴影下肢浮肿低蛋白血

肺部阴影-下肢浮肿-低蛋白血症

病历摘要

患者男性，65岁，因“诊断肺癌1年，双下肢水肿1月”于年5月收入院。

年4月患者查体行胸部CT发现左肺结节伴有分叶，考虑恶性可能性，随后行躯干PET-CT：左肺上叶结节，SUVmax12.3；右锁骨上、纵隔多发淋巴结，SUVmax4.2-18.4。头增强MRI、骨扫描：未见转移灶。当时血CEA、CA、NSE、Cyfra、SCC均正常范围。行右锁骨上窝淋巴结活检：淋巴结转移性低分化癌，免疫组化：AE1/AE3(+)，Calretinin(-)，PSA(-)，NapsinA(-)，IMP3(-)，CK7(+)，CK20(-)，CDX-2(-)，GATA3(-)，TTF-1(-)，P40(-)，P63(-)，PAX-8(-)。结合病理及影像检查诊断：左肺低分化癌（cT1N3M0，IIIB期）。

图1肺癌治疗期间的肿瘤评估CT

（A）治疗前的基线检查（B）两周期的化疗联合免疫治疗后（C）四周期化疗联合免疫治疗后（D）膜性肾病时胸部肿瘤仍缓解

年6月26日起参加临床研究，开始化疗联合免疫治疗（每21天一次），具体方案为替雷丽珠单抗mg+培美曲塞mg+卡铂mg×4周期，之后改为替雷丽珠单抗mg+培美曲塞mg维持治疗×11次。治疗后每6周复查胸腹CT，肿瘤疗效评价疗：部分缓解（PR）。

年3月底开始逐渐出现双下肢可凹性水肿，由踝部进展至双侧胫前，-4-22复查：血常规正常；生化：Alb21g/L，TC9.30mmol/L，TG3.32mmol/L，LDL-C6.01mmol，Cr(E)79μmol/L；尿常规：PRO≥3.0g/L，RBC-；24h尿蛋白定量：11.63g；尿蛋白电泳：肾小球性%；肾脏BUS：右肾10.0×7.0×6.3cm，左肾11.1×5.4×4.7cm，形态结构正常。血糖：空腹6-7mmol/L，餐后10mmol/L，糖化血红蛋白6-7%；血清免疫固定电泳、尿免疫固定电泳（-）；输血8项（-）；ANA17项：ANA（+）胞浆型1:80，Ro52(++)，余阴性；补体、ANCA（-）；抗PLA2R（-），抗I型血小板反应蛋白7A域抗体（THSD7A抗体）阳性1:；肾血管、下肢深静脉超声正常；眼科会诊：双眼糖尿病视网膜病变0期，双眼高血压视网膜病变1级；复查胸腹CT、电子胃镜、结肠CT，均未见肿瘤复发或出现其他肿瘤的迹象。

图2肾活检结果

（A）肾小球基底膜上含有7A（THSD7A）的血小板反应蛋白1型结构域的阳性染色，原始放大倍数?×（B）Masson三色染色显示上皮下局部免疫沉积（绿色箭头）原始放大倍数×（C）上皮下区IgG沉积的免疫荧光，原始放大倍数×（D）电子显微镜显示离散的电子致密上皮下沉积物（红色箭头），原始放大倍数×

年5月12日行肾穿，免疫荧光：7G，IgG++弥漫血管襻颗粒样沉积；病理：肾小球细胞数未见明显增多，GBM比较僵硬，上皮下可见嗜复红物质沉积。电镜：上皮下可见散在电子致密物沉积，上皮细胞足突广泛融合、微绒毛化。诊断膜性肾病Ⅰ期。

结合肾穿刺病理、临床表现、实验室检查，该患者诊断“膜性肾病”明确。自年5月开始足量激素联合利妥昔单抗1giv治疗，2周后复查B细胞0/ul，2个月后复查T抗体转阴，同期评估MN达部分缓解，血清白蛋白恢复至36g/L，7个月后评估MN完全缓解。

患者在膜性肾病完全缓解后未再继续应用免疫治疗药物，规律随访，至今已经停用化疗及免疫治疗1年6个月，肿瘤稳定未复发。

图3历次抗血栓反应蛋白1型结构域含7A（THSD7A）抗体试验

上列图像显示转染细胞表达绿色荧光蛋白，下列底部的图像显示了检测抗THSD7AIgG的红色荧光标记二级抗体转染细胞（A）阴性对照（B）治疗前基线检查（C）四个化疗联合免疫治疗后（D）四个周期维持治疗后（E）肾病综合征诊断时（F）阳性对照

讨论

近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）的广泛使用给多种晚期肿瘤患者带来更好的疾病缓解和更长的生存时间，也成为指南推荐的多种肿瘤的标准治疗方案。然而，随着该类药物使用的增加，ICIs导致的免疫相关不良反应（irAE）也逐渐增多。IrAE的潜在的机制包括T细胞过度激活以及增加自身免疫性抗体导致的损伤。常见的irAE损伤部位有皮肤、内分泌及消化道等，而肾毒性并不常见。

IrAE导致的肾脏损害有不同的临床和组织学表现，最常见的是以弥漫性间质炎症为特征并伴有主要以T淋巴细胞浸润的急性间质性肾炎。大多数情况下免疫治疗对肾小球的影响较小，寡免疫性肾小球肾炎、足细胞病和补体C3型肾小球肾炎是最常见的组织学亚型，而膜性肾病（MN）鲜有报道，其潜在机制尚不清楚。

本病例是一个接受ICIs治疗的肺癌患者，在替雷丽珠单抗（ICIs的一种）治疗后发生，且该患者膜性肾病相关的抗体-抗THSD7A抗体检测呈阳性。THSD7A抗原在各种肿瘤中表达，与MN的足细胞抗原有共同片段，抗THSD7A抗体目前已被证明在MN的发展中起着重要作用。在有潜在癌症的患者中，MN也被认为可能继发于肿瘤，尤其是在THSD7A抗体阳性的情况下更提示MN与肿瘤相关。

治疗方面，肿瘤相关膜性肾病应该加强针对肿瘤的治疗。而如果考虑药物相关性更大，后续的治疗应调整或暂停抗肿瘤免疫治疗方案。对本例肺癌患者来说，区分MN的病因对制定后续肿瘤和肾病的治疗方案都十分重要。因此，针对本例患者，我们进行了治疗前肿瘤组织THSD7A抗原和抗肿瘤治疗前，膜性肾病出现及治疗前后历次血液的抗体检测。最终结果提示治疗前肿瘤组织即存在THSD7A抗原，而在治疗中抗THSD7A抗体逐渐转为阳性，并随MN治疗缓解再次转阴。结合抗体产生和MN发生缓解的时间线，我们推测，在肿瘤的基础上，免疫治疗可能是MN发生的潜在诱因。免疫治疗导致体液免疫激活，致使THSD7A抗体滴度增加或THSD7A抗体产生可能是免疫治疗诱发MN可能的作用机制。

治疗方面，针对对不同机制导致的irAE，也应选择不同的治疗策略。本例患者的MN被认为是由体液免疫介导的，而利妥昔单抗（抗CD20抗体）通过抑制B细胞可有效地治疗抗体相关的免疫性疾病，且不影响免疫治疗针对T细胞的作用，因此对于此类irAE，利妥昔单抗是合适的用药方案。结合本例患者的转归，提示我们根据不同的潜在机制选择治疗ICIs相关不良反应更给患者提供更适合的方案。

总之，MN是一种罕见的可能与ICIs相关的肾脏表现。体液免疫在其中可能发挥重要作用，包括抗体的产生等。更好地理解其潜在机制对处理免疫治疗中的不良反应和更好的选择后续治疗方案均大有裨益。

本病例诊治经验于年发表在FrontiersinImmunology（IF=7.）杂志。DOI:10./fimmu...图片来源于此。

文字：张磊，陈闽江，叶葳，钟巍

编辑：杨杏林，任啟东

执行主编：徐燕

主编：李雪梅，贾青

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