肿瘤合并妊娠的发病率约为千分之一，其中妊娠合并淋巴瘤位居第4位，在欧美地区，霍奇金淋巴瘤（HL）发生率高于非霍奇金淋巴瘤，分别占妊娠合并肿瘤的6%和5%，在淋巴瘤类型中原发性纵隔B细胞淋巴瘤（PMBCL）占比最高。
妊娠期淋巴瘤的诊疗面临众多挑战，治疗方案的实施需要同时考虑母体和胎儿发育相关风险，MDT团队（产科、麻醉科、新生儿科和血液/肿瘤科）的通力合作确保母亲和胎儿能够获得最佳医疗照护。
在新一期Blood杂志中，KieronDunleavy和ClaireMcLintock医生分享了孕期淋巴瘤的诊疗经验。
Case1
女性，37岁，二次妊娠，30+6周。
主诉：进行性加重胸痛和呼吸急促数周。
既往初次妊娠顺利。
查体：心率次/次，血压正常，氧饱和度97%，体温正常。颈静脉怒张，胸骨无压痛。浅表淋巴结未触及明显肿大，腹部子宫增大，与妊娠周期符合。
实验室检查：全血细胞计数正常，乳酸脱氢酶升高（U/L；参考范围-U/L），C反应蛋白升高（70mg/L；参考范围1-5mg/L）。
CT：纵隔巨大肿块11.5×8.3×8.3cm，造成上腔静脉和左主肺动脉明显阻塞，左上叶支气管变窄（图）。
CT引导下穿刺活检，病理提示：大细胞，CD20、CD79a、PAX5和BCL6阳性，BCL2弱阳性，CD23和CD30弱阳性，CD10、CD15、MUM1、cyclind1和Epstein-Barr病毒原位杂交（ISH）阴性，Ki67增殖分数为60%。FISH未见MYC、BCL2或BCL6重排，病理符合PMBCL诊断。
图片来源：Blood
妊娠期淋巴瘤的影像学评估
常规淋巴瘤的影像学评估方法包括CT，PET-CT和MRI（非孕期患者较少使用），目前没有明确的孕期安全系数，总体原则是尽量减少孕期电离辐射的暴露。
表：不同影像学技术对胎儿和母体的辐射剂量
PET使用的放射性示踪剂可以透过胎盘屏障，尤其在妊娠早期，由于PET-CT在诊断时作用相对有限，更重要的临床用途是治疗的评估，因此，建议在孕期避免PET检查，以MRI或胸部平片来评估纵隔肿块。MRI可以作为PET-CT替代品，因为它不会使妇女或胎儿暴露于潜在有害的电离辐射中。
开始治疗的最佳时间
如果患者已经处于妊娠晚期，可以立即选择剖宫产。早产（妊娠37周之前）会使婴儿面临各种并发症，短期并发症包括呼吸窘迫综合征、脑室出血、败血症和围产儿死亡率，长期并发症包括脑瘫、慢性肺病和早产儿视网膜病变。这些并发症在极早产更为常见，即使是晚产婴儿（出生于怀孕34周至36+6周之间）也有较高的新生儿并发症及喂养问题。
对于妊娠31周的患者来说，早产的潜在并发症不利于在化疗前终止妊娠，同时患者为巨大纵隔肿块并导致上腔静脉阻塞，需要立即开始治疗。孕期化疗需要评估胎儿化疗药物暴露的潜在风险。化疗药物主要引起胎儿中性粒细胞减少和免疫抑制，因此建议化疗结束3周后分娩，以免婴儿免疫功能受损。同时这也意味着，孕34周的患者一般避免化疗。
剖宫产麻醉的选择，椎管内麻醉通常是可以实施的方案，全麻需要评估风险。
此例患者治疗及随访
在孕33周完成了诊断和分期，大剂量类固醇激素改善上腔静脉阻塞综合征；孕33+3周接受了第一个周期的DA-EPOCH-R疗法，耐受性良好，2周后胸部MRI检查，纵隔肿块缩小到8.6×4.5×5.4cm，气道压迫改善。
孕35+5周引产，阴道分娩产下一健康女孩（出生体重克），没有新生儿并发症发生。
产后第4天，接受第2周期DA-EPOCH-R治疗，共完成6个周期的治疗。治疗结束后进行CT和PET扫描，CT显示肿块明显缩小，FDG-PET显示完全代谢反应，在末次随访时仍处于完全缓解状态。
CASE2
女性，38岁，怀孕12+4周，第3次怀孕。
主诉：胸痛2小时，可自行缓解。
既往史初次妊娠自然分娩顺利，第2次孕6周时自然流产。
胸片提示纵隔肿块，随后胸部CT显示：巨大的前纵隔肿块，大小17.6×9.8×8.8cm，包绕纵隔血管。未见浅表淋巴结肿大。
实验室检查：全血细胞计数正常，C反应蛋白升高53mg/L（参考范围1-5mg/L），乳酸脱氢酶升高U/L（参考范围-U/L）。
纵膈肿块活检：中等数量的大细胞，细胞核深染，嗜酸性核仁突出，存在R-S细胞，CD30、CD15、PAX5和MUM1阳性，ALK、EBV、CD23、CD20、CD3、CD68和CKAE1/AE3阴性，背景CD3阳性的T淋巴细胞。符合霍奇金淋巴瘤（HL）结节硬化型。
妊娠早期淋巴瘤的处理
妊娠10周内是胚胎器官发育的重要阶段，此阶段接受化学药物或辐射治疗致畸风险增大。妊娠10周开始直到出生，是器官的持续生长和成熟阶段，暴露于药物可能导致生长受限，但通常不会导致严重的结构异常。
更易受化疗影响的器官包括中枢神经系统、造血系统和眼睛。虽然化疗药物可能影响胎儿器官发育，相对而言，中期晚期妊娠阶段接受一定强度化疗可能是安全的。
一项回顾性孕期淋巴瘤研究中（n=90），11名患者在妊娠早期诊断，其中6名患者终止妊娠以立即进行化疗。接受产前治疗患者（n=56）的中位孕龄为22周，89%接受联合化疗，其中37例（66%）在妊娠中期接受治疗，28例（33%）推迟到产后接受治疗（平均孕30周）。
在接受产前治疗的患者中，没有增加妊娠并发症，如早产、早产、胎膜早破或子痫风险，没有增加的胎儿发病率或死亡率，婴儿中位出生体重相似，但在接受产前化疗的妇女中，有小于胎龄儿的趋势。
另一项例孕期HL的研究发现，婴儿的存活率没有差异，但产前化疗的患者易发生早产和胎膜破裂。选择何种治疗方案需要结合孕期综合判定。
孕期HL治疗方案的选择
阿霉素、博莱霉素、长春花碱和达卡巴嗪（ABVD）每2周一次是治疗妊娠期HL的最常用方案。多项研究显示在妊娠中、晚期可以较为安全应用。
对于疾病晚期患者，可考虑使用BV单抗联合AVD（去除博莱霉素）或博莱霉素、依托泊苷、多柔比星、环磷酰胺、长春新碱、打卡巴嗪和强的松治疗，但毒性明显高于ABVD方案。BV单抗没有孕期应用的数据，其潜在的致畸和毒性作用尚不清楚。放疗同样经验不足，应该避免在孕期应用。
病例2治疗及随访
与患方充分沟通后，患者选择了标准剂量的ABVD方案化疗，孕15+4周时首次应用ABVD，耐受性良好，无明显并发症。在整个怀孕期间，患者持续每2周接受一次ABVD治疗，5个周期后停止治疗。
孕37+1周出现自发性胎膜破裂，并顺利阴道分娩一健康男孩（出生体重克），没有新生儿并发症。
在治疗结束后进行的PET-CT扫描显示代谢完全缓解，末次随访处于持续CR状态。
妊娠淋巴瘤的其它类型
T细胞淋巴瘤，通常表现为高度侵略性，需要紧急化疗，而且多药联合强化治疗是必要的，但母体和胎儿并发症发生的风险增高，孕期合并伯基特淋巴瘤也是如此。
滤泡性淋巴瘤和其他惰性淋巴瘤，如粘膜相关淋巴组织淋巴瘤，大多数情况下可以通过观察和等待的方法来处理，建议推迟到产后再启动治疗。
孕期放疗
侵袭性淋巴瘤的放射治疗可以改善局部症状，但考虑孕期安全性数据有限，建议避免放疗，并推迟到产后进行。
靶向药物
抗CD20单抗是侵袭性B细胞淋巴瘤治疗的重要组成部分，在治疗淋巴瘤和自身免疫性疾病的孕妇文献中，其用途已被广泛地描述。但是药物应用与低丙种球蛋白血症相关，可能会增加新生儿感染风险，建议综合获益风险评估使用。BV是一种ADC药物，用于HL的一线治疗，但目前还缺乏关于其对胎儿影响的安全性数据，因此不推荐孕期使用。
支持治疗
粒细胞集落刺激因子（G-CSF），在动物模型显示G-CSF可以透过胎盘屏障导致胎儿中性粒细胞增多，但妊娠期间使用G-CSF治疗严重慢性中性粒细胞减少症的国际登记报告显示并未增加不良事件。在妊娠中期和晚期使用G-CSF被认为是安全的，但在怀孕的前三个月应该避免使用。
静脉血栓的发生本在妊娠期相对常见，肿瘤增加了危险因素，但不推荐常规静脉血栓预防治疗，需要结合患者的年龄和基础疾病综合考虑。在化疗期间可以给予支持性药物，例如止吐剂包括5-羟色胺受体拮抗剂如昂丹司琼，质子泵抑制剂如奥美拉唑或泮托拉唑。
未来生育期望
对于接受化疗的女性患者，推荐保存生育能力的方法包括胚胎和卵子冷冻。卵巢保护技术的有效性尚不确定，卵巢组织冷冻保存和移植的研究进展仍在继续进行中。
参考文献
HowItreatlymphomainpregnancy.Blood()(19):–
翻译及编辑：Lily
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