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中国实用内科杂志
实至名归用者为尚
来源：中国实用内科杂志（ID：zgsynkzz）
作者：《阿魏酸哌嗪片治疗肾脏疾病临床应用专家共识》专家委员会
本文刊登于《中国实用内科杂志》年第41卷第7期指南与共识栏目DOI：10./j.nk070107引用本文：《阿魏酸哌嗪片治疗肾脏疾病临床应用专家共识》专家委员会.阿魏酸哌嗪片治疗肾脏疾病临床应用专家共识[J].中国实用内科杂志,,41(7):-.
摘要：阿魏酸哌嗪具有调节内皮细胞功能、抗凝血、抗血小板聚集、扩张微血管以及抗肾纤维化等多种作用，广泛应用于慢性肾小球肾炎、糖尿病肾病、高血压肾病、急性肾损伤、慢性肾功能不全、肾病综合征的治疗中。基于临床研究证据和专家经验制定本共识，以为阿魏酸哌嗪片在临床上科学、合理应用于肾脏疾病的治疗提供参考。
关键词：阿魏酸哌嗪；肾脏疾病；专家共识
1前言肾脏疾病是严重危害人类健康的常见疾病，临床上可表现为蛋白尿、血尿、水肿、高血压、肾功能不全等。其中，各种原因引起的肾脏结构或功能障碍（肾脏损害病史≥3个月），包括估算肾小球滤过率（eGFR）下降［60mL/（min·1.73m2）］和（或）病理损伤、尿液成分异常统称为慢性肾脏病（CKD）。我国CKD发病率已超过10%，且呈上升趋势[1-2]。
阿魏酸哌嗪是阿魏酸的合成衍生物，药理作用明确、安全性好，对肾脏疾病具有良好的防治作用，是目前应用较为广泛的肾脏疾病治疗药物之一。阿魏酸哌嗪片是由我国成都亨达药业有限公司与四川省劳动卫生职业病防治研究所自主研发的新型化学药物，全球首创，此后有多家企业对本品种进行了仿制。为了更科学、合理地将该药用于肾脏疾病患者，现制定阿魏酸哌嗪片治疗肾脏疾病临床应用专家共识，供相关临床医师和药师参考。
2阿魏酸哌嗪的药学特性2.1 药效学 阿魏酸是从中药川芎中提取的一种有效成分，具有抑制血小板聚集、抗氧化、抗菌消炎、抗肿瘤、抗辐射等功能[3-5]，但其亲水性较强，难以透过生物膜。阿魏酸哌嗪是由阿魏酸与哌嗪环缩合得到，口服吸收良好，生物活性更加广泛，包括调节内皮细胞功能、抗肾纤维化、抗凝血、抗血小板聚集和扩张微血管等。动物实验研究显示，阿魏酸哌嗪可调节内皮型一氧化氮合酶表达和一氧化氮合成，发挥相应治疗作用[6-7]。阿魏酸哌嗪具有较强的抗血小板聚集作用，通过增加血小板内环磷酸腺苷水平抑制血小板聚集[8-9]；抑制肾小管上皮细胞向间充质细胞转型，对肾间质纤维化有良好改善作用[10-12]；还可清除氧自由基[11,13-14]，抑制炎性因子水平[15-17]，从而减轻脂质过氧化反应、减缓全身和肾脏局部的细胞损伤。阿魏酸哌嗪可改善嘌呤霉素诱导的足细胞损伤和死亡，增加足细胞标记蛋白（Nephrin、Synaptopodin、WT1）及调节凋亡相关蛋白（Bcl-2、Caspase3）的表达，其作用优于地塞米松和雷公藤甲素[18]。此外，还有研究发现阿魏酸哌嗪片可提高体内促红细胞生成素的水平，在防治CKD引起的贫血中具有一定的作用[19]。
2.2 药代动力学 阿魏酸哌嗪口服后吸收迅速且完全[20-21]，在体内不以原形药物存在，解离为阿魏酸和哌嗪，其有效活性成分阿魏酸在体内分布较广，主要从尿、粪中排出，能透过胎盘屏障[22]，不易出现体内蓄积。
2.3 毒理学 按化合物急性毒性分级，阿魏酸哌嗪属于低毒性化合物，且无明显的胚胎毒作用和致畸效应，无致癌性。
3专家共识形成方法本共识采用文献研究、专家问卷调查和专家论证会相结合的方法，通过系统检索国内外数据库中关于阿魏酸哌嗪片应用于肾脏疾病的临床研究文献及Meta分析文献进行综合分析，在此基础上结合专家临床经验，通过专家调查和共识讨论等形成本共识方案。专家共识推荐意见的形成采用名义组法，主要考虑6个方面的因素：证据质量、疗效、安全性、经济性、患者可接受性及其他，采用多数计票规则。证据等级分级见表1。
4阿魏酸哌嗪片临床应用的推荐意见4.1 慢性肾小球肾炎 慢性肾小球肾炎患者服用阿魏酸哌嗪后可明显提高临床治疗的总有效率，改善肾功能，如降低24h尿蛋白（24hUPR）、血清肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）的水平，减少尿红细胞，其机制与改善血液流变学指标（降低纤维蛋白原、血栓素B2，提高6-酮-前列腺素1α）有关[23-28]。阿魏酸哌嗪可以单用[23]，但多数情况下需联合使用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）[24-25]，以及具有肾脏保护作用的相关中成药等[29]。
推荐意见：阿魏酸哌嗪片联合ACEI或ARB等药物可用于CKD1~4期慢性肾小球肾炎成人患者的治疗，给药剂量为~mg/次，3次/d，3个月为1个疗程，可根据患者病情调整用药剂量与用药时间（证据等级：Ⅳ）。
4.2 糖尿病肾病 糖尿病肾病是糖尿病最常见的微血管并发症，阿魏酸哌嗪片单用即可明显降低糖尿病肾病患者24h尿蛋白排泄率（24hUAE），改善肾功能（降低BUN和Scr水平），且有明显时效关系[30]。阿魏酸哌嗪片也可以联用其它具有肾保护作用的药物如ACEI、ARB[31-38]，或相关中成药[39-40]。联合用药能更有效地改善患者预后相关指标，如UAE、24hUPR、尿β2-微球蛋白、BUN、Scr、空腹血糖及餐后2h血糖[41-42]，其机制与改善患者血液流变学指标和血管内皮功能、抗炎[43]、减轻氧化应激、抑制血小板黏附聚集、增加肾血流灌注，从而改善肾微循环障碍等有关[39]。
推荐意见：糖尿病肾病各期患者均可服用阿魏酸哌嗪[31-33]，早期服用获益更为明显[38]。对于糖尿病肾病处于CKDG1~G2期或老年患者给药剂量为mg/次，3次/d；对于糖尿病肾病处于CKDG3期以上糖尿病肾病成年患者给药剂量为~mg/次，3次/d，一般3个月为1个疗程，治疗后进行评估并根据病情需要调整用药（证据等级：Ⅱ）。
4.3 高血压肾病 阿魏酸哌嗪对高血压肾病的患者具有良好的肾保护作用，可以降低患者的尿蛋白、BUN、Scr、胱抑素（Cys-C）、尿β2-微球蛋白水平，减少夜尿次数。其作用机制是通过松弛血管平滑肌，降低血压；通过抑制炎症因子表达，减轻肾组织的损伤。对于严重高血压患者临床上通常需联合使用钙拮抗剂（CCB）[44]、ACEI或ARB等降压药物。
推荐意见：对于高血压肾病的治疗，首先需合理选择降压药物，严格控制血压水平；在此基础上，高血压肾损害处于CKD2或3期时可给予阿魏酸哌嗪片治疗。给药剂量为~mg/次，3次/d，一般3个月为1个疗程，治疗后应进行评估并根据病情需要调整用药（证据等级：Ⅳ）。
4.4 急性肾损伤 阿魏酸哌嗪联合基础治疗、相关中成药等可以明显降低急性肾损伤患者Scr、BUN及肾损伤标志物Cys-C、β2微球蛋白、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）水平，提高临床治疗的有效率[45-46]。
推荐意见：阿魏酸哌嗪片联合基础治疗方案可用于伴高凝状态的急性肾损伤患者的治疗，给药剂量为~mg/次，3次/d，可根据患者病情和疗效调整用药剂量与用药时间（证据等级：Ⅳ）。
4.5 慢性肾功能不全 阿魏酸哌嗪片联合厄贝沙坦[47]、羟苯磺酸钙[48]、中成药[49]等可提高慢性肾功能不全患者临床治疗的总有效率，降低Scr、Cys-C的水平。
推荐意见：阿魏酸哌嗪片联合基础治疗方案可用于伴高凝状态的非透析慢性肾功能不全患者的治疗，给药剂量为~mg/次，3次/d，建议3个月为1个疗程，可根据患者病情和疗效调整用药剂量与用药时间（证据等级：Ⅳ）。
4.6 肾病综合征 阿魏酸哌嗪片具有抑制血小板黏附聚集、增加肾血流灌注、改善肾微循环障碍、改善血液流变学指标[50]，及继发脂质代谢紊乱等作用[51]，可以用于肾病综合征患者的治疗[52]。
推荐意见：肾病综合征患者尤其是在症状缓解患者的维持治疗阶段推荐服用阿魏酸哌嗪片，给药剂量为~mg/次，3次/d，3个月为1个疗程，可根据患者病情调整用药剂量与用药时间，合并高凝状态或脂质代谢紊乱患者用药疗程至少为6个月（证据等级：Ⅳ）。
5注意事项不良反应：临床应用阿魏酸哌嗪片通常无明显的不良反应，个别患者可能会出现轻微不适，包括恶心、呕吐、肠胃不适、眩晕、食欲减退等，一般不影响继续治疗，必要时可对症处理。超量服用（mg/次，3次/d）有引起低血压的报道，使用过程中需严格按说明书或医嘱用药[53]。
使用禁忌：（1）对阿魏酸哌嗪类药物过敏者禁用。（2）本品禁与阿苯达唑类和双羟萘酸噻嘧啶类药物合用。
其他注意事项：（1）妊娠期、哺乳期妇女慎用。（2）具有出血倾向和活动性出血（如消化道出血）的患者慎用或禁用。（3）用药期间需定期监测凝血功能和肝功能，以减少或避免不良反应的发生。
6结论与展望阿魏酸哌嗪片在临床应用已30余年，在糖尿病肾病、高血压肾病、肾小球肾炎等肾脏疾病中积累了较丰富的临床应用经验，对降低蛋白尿、改善肾功能有肯定疗效。然而，现有文献以中文文献居多，部分文献存在样本量小、观察时间较短等问题，后续亟待开展多中心大样本随机对照试验或真实世界的队列研究以进一步评估阿魏酸哌嗪片在治疗各种肾脏疾病中疗效及安全性。
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《阿魏酸哌嗪片治疗肾脏疾病临床应用
专家共识》专家委员会成员名单
专家委员会（按姓氏笔画排序）：丁国华 医院
于为民 医院
王晋文 医院
王彩丽 包医院
王惠明 医院
毛永辉 医院
白云凯 昆明医院
邢昌赢 医院
庄永泽 联勤保障部队第九〇〇医院
刘加明 医院
闫铁昆 医院
许钟镐 吉医院
孙脊峰 解放军医院
孙 晶 医院
李文歌 医院
李贵森 医院
杨向东 医院
吴小燕 医院
吴广礼 医院
吴永贵 安徽医院
何娅妮 解放军医院
张 春 华中科技大医院
陆 晨 新疆医院
林洪丽 大连医院
周巧玲 医院
胡文博 医院
姚 丽 中国医院
徐 钢 华中科技大医院
梁馨苓 医院
程庆砾 医院第二医学中心
专家委员会组长（按姓氏笔画排序）：李文歌 医院
李贵森 医院
姚 丽 中国医院
程庆砾 医院第二医学中心
参考文献（略）
附录
1 慢性肾小球肾炎定义及诊断[1]
慢性肾小球肾炎（chronicglomerulonephritis）简称慢性肾炎，以蛋白尿、血尿、高血压和水肿为基本临床表现，起病方式各不相同，病情迁延并呈缓慢进展，可有不同程度的肾功能损害，部分患者最终将发展至终末期肾病。患者尿检异常（蛋白尿、血尿）、伴或不伴水肿及高血压病史达到3个月以上，无论有无肾功能损害均应考虑此病，在除外继发性肾小球肾炎及遗传性肾小球肾炎后，临床上可诊断为慢性肾炎。
2 糖尿病肾病定义及诊断[1]
糖尿病肾病（diabeticnephropathy，DN）是糖尿病最常见的微血管并发症之一。无论是1型还是2型糖尿病，30%~40%的患者可出现肾脏损害，而2型糖尿病中约5%的患者在确诊糖尿病时就已存在糖尿病肾病。1型糖尿病发病后5年和2型糖尿病确诊时，出现持续微量白蛋白尿，就应怀疑糖尿病肾病。如病程更长，临床逐渐出现蛋白尿，甚至出现大量蛋白尿或肾病综合征，同时合并有糖尿病的其他并发症，如糖尿病眼底病变，就应考虑糖尿病肾病。
3 高血压肾病定义及诊断
高血压肾病（hypertensivenephropathy）系原发性高血压引起的肾脏结构和功能损害，分为良性高血压肾硬化症和恶性高血压肾硬化症。良性高血压肾硬化症是高血压长期作用于肾脏所致，恶性高血压肾硬化症指在原发性高血压基础上，发展为恶性高血压后引起的肾脏损害。
高血压诊断标准参照年《中国高血压防治指南》[2]：在未使用降压药物的情况下，诊室收缩压（systolicbloodpressure，SBP）≥mmHg（1mmHg=0.kPa）和（或）舒张压（diastolicbloodpressure，DBP）≥90mmHg。
本病参照人民卫生出版社第2版《肾内科学》中良性高血压肾硬化症诊断标准[3]：（1）明确高血压病史超过10年；（2）肾小管功能损害的发生在肾小球功能损害之前，早期患者以夜尿增多、尿浓缩功能减退为主要表现，病情进展至肾脏失代偿后表现为血肌酐增高和肾小球滤过率下降；（3）肾功能损害进程缓慢；（4）眼底检查可见高血压导致的视网膜病变典型表现，如动静脉交叉征、出血、渗出等。
兼具以上临床表现与实验室指标特点，在除外其他各种原发、继发性肾脏病后，可进行临床诊断。
4 急性肾损伤定义及诊断[1]
急性肾损伤（acutekidneyinjury，AKI）是由各种病因引起短时间内肾功能快速减退而导致的临床综合征，表现为肾小球滤过率（GFR）下降，伴有氮质产物如肌酐、尿素氮等潴留，水、电解质和酸碱平衡紊乱，重者出现多系统并发症。AKI是常见危重病症，涉及临床各科，医院为3%~10%，重症监护病房为30%~60%，危重AKI患者死亡率高达30%~80%，存活患者约50%遗留永久性肾功能减退，部分需终身透析，防治形势十分严峻。
在临床上AKI分为1、2、3期，AKI3期以往称为急性肾衰竭，近年来临床研究证实轻度肾功能急性减退即可导致患者的病死率明显增加，故目前趋向将急性肾衰竭改称为急性肾损伤（AKI），期望尽量在病程早期识别，并进行有效干预。
按照最新国际AKI临床实践指南，符合以下情况之一者即可临床诊断AKI：（1）48h内Scr升高≥0.3mg/dL（≥26.5μmol/L）；（2）确认或推测7d内Scr较基础值升高≥50%；（3）尿量减少［0.5mL/（kg·h），持续≥6h］。
5 慢性肾功能不全定义及诊断[1]
慢性肾功能不全（chronicrenalinsufficient，CRI）是各种慢性肾脏病（chronickidneydisease，CKD）持续进展至后期的共同结局。它是以代谢产物潴留，水、电解质及酸碱平衡失调和全身各系统症状为表现的一种临床综合征。
CRI是指CKD引起的GFR下降及与此相关的代谢紊乱和临床症状组成的综合征。CKD囊括了疾病的整个过程，即CKD1~5期，部分CKD在疾病进展过程中GFR可逐渐下降，进展至CRI。CRI则代表CKD中GFR下降至失代偿期的那一部分群体，主要为CKD3~5期。
6 肾病综合征定义及诊断[1]
肾病综合征（nephroticsyndrome，NS）的诊断标准：（1）大量蛋白尿（3.5g/d）；（2）低白蛋白血症（血清白蛋白30g/L）；（3）水肿；（4）高脂血症。其中前2项为诊断的必备条件。
诊断包括3方面：（1）明确是否为肾病综合征；（2）确认病因，必须首先除外继发性病因和遗传性疾病，才能诊断为原发性肾病综合征；最好能进行肾活检，作出病理判断；（3）判定有无并发症。
7 CKD分期标准[1]
CKD分期标准见表2。
参考文献（略）
中国实用内科杂志实至名归
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