拯救灵魂栖地,长春西汀继阿司匹林青蒿素

拯救

灵魂栖地

长春西汀：继阿司匹林、青蒿素后第三个伟大产品

它，绽放于春夏，遍布于原野，平凡到牛羊都不惜吃它。它的名字就是，长春花……但它，却蕴含70多种药用化合物。其中，最为知名的就是：长春西汀，一款比肩阿司匹林、青蒿素的植物渊源性化学合成药品。

题记：

缺血性脑卒中业已成为中国人群死亡率最高的疾病，病死率高、致残率高，现实中的状况往往是一人得病全家受累，造成了巨大的家庭负担与社会负担。欧美国家缺血性脑卒中的疾病拐点早已出现，而在中国这一疾患的发病率仍在高速增加。心脑血管疾病的重症如心梗、脑梗，并非一朝一夕所成，两个疾病或综合征均有明确的前哨疾病，与血管异常息息相关。大脑与心脏之最大不同，除了生理功能的差异外，其发病的损伤机制更加复杂，对于脑神经元细胞的保护直到近年才逐渐清晰......

01

致敬平凡中的伟大，阿司匹林与青蒿素

多年前的一天，一名古希腊人倚靠在柳树下缓解身体疼痛，我们到现在都无法获知他拨开身后柳树皮并尝了尝的缘由，那苦涩的味道显然不是用来缓解饥饿的。神奇的是，几天后身上的疼痛竟然消失了。年，当拿破仑的法国海军败给英国海军之后，欧洲大陆的海外贸易被封锁，欧洲人再也无法使用奎宁做退热药物。年，意大利化学家RaffaelePiria在前人工作的基础上，提取到了水杨酸，广泛应用于退烧止痛。后经百余年的曲折发展，阿司匹林已成为家喻户晓的世纪经典，已被广泛应用于诸多疾病，遍历指南与大型循证医学。

如果说阿司匹林的是源于人类对于“疼痛”的阻击。那么青篙素的发现，便是人类健康史上，用于阻击另一个可怕病魔的天赐杰作。

什么是世界上最可怕的生物？毒蛇？大白鲨？还是宣布临时测验的老师？不，都不是，是蚊子。全世界共有三千多种蚊子，他们可以吸血传染或导致包括黄热病、登革热、乙型脑炎、疟疾、过敏性休克等多种疾病。其中，以疟疾最为可怕。在非洲的广袤大地上，除了赵忠祥老师带给我们的动物世界外，还有每分钟一个儿童死于疟疾的可怕事实。人类与疟疾的斗争已长达几个世纪。直到年，屠哟哟老师在复合花序植物黄花蒿茎叶中发现了青蒿素。自问世以来，青蒿素已陆续挽救了全世界数百万人的生命，特别是在疟疾横行的非洲，青蒿素联合疗法已经取代奎宁成了必备药物。其发明者屠呦呦也一举荣获诺贝尔奖。

回顾全球疟疾发病数据，我们不难发现，青蒿素拯救了全世界数百万人的生命，其中以非洲为主。当我们的朋友圈被生物药、免疫药刷屏时，一条发表在《NEJM》新英格兰杂志的文章，突兀却又惊心。

这篇文章中的一份全球汇总图表显示，某个疾病在中国的发病率遥遥领先世界？它成为中国人的最大生命威胁。这个疾病就是脑血管疾病的代表——缺血性脑卒中（又称为脑中风、脑梗死、脑梗塞等）。

02

一朵平凡小花，孕育着伟大

近年的学术会议，对脑血管病的治疗，除了脑血流再次轮回至原点外，保护神经元的策略，已在混沌中清晰起来：复杂机制的缺血后级联损害应对应多靶点的治疗考量。从早中期时相的离子毒性、氧化损伤到后半程的炎性反应。难道我们要用一大堆药品的多重联合来应对吗？在配伍禁忌和总液体量的医学常识前，我们又该如何处理？是不是救治中，我们注定会备受掣肘？

在刚刚结束的重症脑血管病学术年会上，医院王拥军院长对刚刚发布的《中国脑血管病临床管理指南》进行了解读，将TIA（短暂性脑缺血发作）与缺血性脑卒中归入一本指南。这与临床实际高度契合，毕竟随着检查手段和认知的不断提升，模糊地带越来越多。处在模糊地带的“缺血性脑卒中”前哨型疾病，在基层并不罕见。脑血管疾病尤其是脑动脉硬化诱发的各种症状，一直是临床诊治的核心诉求。

那么，对于脑血管类疾病，到底有没有一款产品，像阿司匹林之于疼痛、青篙素之于疟疾一样伟大？

答案，就在我们身边。它，绽放于春夏，遍布于原野，平凡到牛羊都不惜吃它。它的名字就是，长春花……

长春花，早期主要分布在欧洲的中部和南部，两千多年前的欧洲就已观赏性种植并被药用。在民间，人们感到头晕、头痛，便会含上它的花朵以缓解病症；后来用途越来越广，比如振作精神、缓解疲劳。我国古代随着丝绸之路的兴盛，长春花被传入我国。长春花同样也有民间疗法的历史，其中以保持记忆力著称。

03

伟大的年代，第二信使和长春西汀

美国生理学家EW·萨瑟兰凭借第二信使学说，在年赢得了诺贝尔医学奖。而其中的磷酸二酯酶（PDE）一度甚嚣尘上，为人类的细胞研究开启了一扇光明之门。时至今日，磷酸二酯酶已被完全归类清晰，共有11个家族成员，它们在人体的不同器官、组织的分布存在明显差异，并牢固占据多个疾病领域的首选，甚至有些已成为了OTC产品。其中磷酸二酯酶1型酶，是与脑血管相关疾病相关性最强的家族成员。

也许造物主总喜欢给人类开玩笑，如阿司匹林与水杨酸一样，上帝给我们的一直是不太理想的半成品。但不管怎样，万年小学生柯南有句名言：真相，只有一个。终于在年Latnaya等科学家首次从长春花中分离得到了一种生物碱，被命名长春胺。随着合成化学的反复尝试，阿朴长春胺酸乙酯终被发现，这个效能与安全性远高于母体的产物，就是我们今天文章的主角：长春西汀。

如果说第二信使学说为医学打开一扇门，那么长春西汀被证实是磷酸二酯酶1型酶的抑制剂，就是上帝在年代为药学打开的一扇窗，让我们听见鸟语、闻到花香。

在随后很短的时间里，长春西汀被发现可以用于增加大脑血流量、降低脑血管阻力，不影响血压；并可促进5-羟色胺更新、改变儿茶酚胺。年Szober和Klein验证了长春西汀对记忆力的促进作用，这与人们世代相传的药用价值合拍，一切就如柳树之于阿司匹林。在后期的人体研究中，长春西汀呈现出改善认知、减少阿尔兹海默症和其它原因的短期记忆丧失。在早期的长春西汀与脑血管疾病研究中，减少脑卒中对神经元损伤的作用除了脑血流改善外，增进和改善氧和葡萄糖供给、提高ATP水平、增强神经元耐受力，也引起了科学家的注意。

不得不说，科学工作似乎永远需要一点点运气。阿司匹林的百年波折，在长春西汀这里没有发生。或许长春花的五个多彩花瓣，为长春西汀增加了一份幸运加持？

在年的晚些时候，长春西汀在欧洲商品化上市，广泛用于缺血性脑病、脑动脉硬化、脑局部缺血、脑血流供应不足、脑血管痉挛、脑栓塞、脑血栓形成、眩晕、失语、美尼尔综合征等疾病的治疗，并有改善记忆力、视力和老年听力等作用。随后多个欧洲国家相继引入该产品，并广泛用于临床。该产品后来很快被收入欧洲药典，现已在全国十多个国家上市销售。同时，长春西汀也作为益智剂、抗衰老的药物在销售，美国《LIFEEXTRNTION》杂志评价长春西汀为十大抗衰老药物之一。

虽然长春西汀上市时间长，与阿司匹林、青蒿素一样都属于植物渊源性产品，但它的名气却远不如前面两位。这与脑血管疾病的复杂不无关系。（配图纯粹意指3大巨头，请勿发散联想）

04

拯救灵魂栖地，脑血管疾病的轮回

历史为镜，今古昭昭。《三国演义》第一回：“话说天下大势，分久必合，合久必分。周末七国分争，并入于秦。及秦灭之后，楚、汉分争，又并入于汉。汉朝自高祖斩白蛇而起义，一统天下，后来光武中兴，传至献帝，遂分为三国。

年，以丹麦神经外科专家JensAstrup为首的4位医生，可能万万想不到他们在4只狒狒身上开展的实验，居然成为了现今缺血半暗带概念的前身，一举改变了卒中研究的历史。

之后的40余年时间里，灿若流星雨的基础研究和科研报道，源于缺血半暗带概念的诞生。直到年的今天，我们看到了组织窗即将完全取代时间窗的概念，而TIA与缺血性脑卒中之间的间隙也随之模糊化。

正如年至年的一个轮回，从脑血流的研究再次回到脑血流。年至今，又一个轮回正在上演，灿若星河的数千个化合物被发现在动物模型上有效而令人振奋，与之相关的机制报道如药理半暗带、分子半暗带、生理半暗带、多种半暗带、代谢半暗带、生化半暗带、诊断和治疗半暗带一般让人眼花缭乱目不暇接。直到近些年，又一个轮回即将完成，科学家们逐渐梳理清晰神经元损伤的多重、多时相的复杂机制。

拯救灵魂栖地，不仅是大片《阿凡达》的主线故事关键词。故事发生的星球潘多拉，也蹭了那款意指事出有妖的古老魔盒的热度，剑指对未知保持基本的敬畏之心，尊重自然。

05

潮流在切换，长春西汀如基石般一直都在

诚然，学术潮流如黑暗中发现新的灯塔一般，不定期切换给人期望又令人迷茫。但长春西汀自诞生起，变一直默默扮演灯塔下面的基石角色，未曾缺席。

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药理前沿，不止于此

年，Pereira发现长春西汀的细胞保护作用与其减轻Aβ的毒性作用，防止ROS过量蓄积引起氧化应激有关。提示长春西汀在治疗与氧化应激相关的阿尔茨海默病或其他神经退行性疾病有着重要意义。清除ROS可能延缓或减少与病理过程相关的神经退化。长春西汀可有效保护细胞免受ROS的攻击。

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年，Vas等在对猴子的研究中已经阐释了静脉注射[11C]长春西汀迅速进入大脑，最大摄入量约为总放射量的5%；[11C]长春西汀在正常人中也有类似的分布规律，大脑的最高摄入达到了总放射量的3.71%，而这一放射量是在2分钟内实现的。后期的研究还发现，长春西汀可增加慢性缺血脑卒中患者局部大脑葡萄糖摄取；在脑卒中周围区域和相对完整的大脑组织，某种程度上葡萄糖代谢也会增加。长春西汀临床治疗2周增加了局部大脑血流量（cerebralbloodflow，CBF），特别在下丘脑、基底神经节和视觉皮层等非症状大脑半球。此外，通过近红外光谱（nearinfraredspectroscopy，NIRS）和经颅多普勒方法观察长春西汀对亚急性缺血性脑卒中患者的影响，结果表明可增加大脑灌注和大脑实质对氧的摄取。

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年，Lendvai用双光子激光扫描显微镜观察大鼠大脑皮层切片的锥体细胞，在该项研究中的最终结论中，长春西汀被发现可以直接减少钙离子与钠离子的内流。

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年，Joen在《PNAS》杂志先后刊发文章，揭示了长春西汀的独特抗炎作用。他的研究发现，不论体内或体外研究中，长春西汀均有抗炎作用；在多种类型细胞（血管平滑肌细胞、内皮细胞、巨噬细胞和上皮细胞）中，长春西汀能够抑制肿瘤坏死因子-α（TNF-α）诱导的核因子-kB（NF-kB）活化。随后一系列值得独立成文的精彩机制，是由长春西汀直接作用于IKK信号通路实现的，并且独立于磷酸二酯酶和其它机制。

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转化医学，曙光渐现

年，Dezsi等在转化医学的前沿阵地型研究中，通过MCAO模型，证实了长春西汀可以减少梗死面积达42%，结果具有统计学意义，而这一结果明显优于单纯的钙离子通道阻滞剂的单一机制，对照药品的结果为17%和18%。并且随后的其它研究中，发现了长春西汀可以剂量依赖性的抑制瞬时兴奋性氨基酸毒性带来的神经元损伤。

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多重靶标，全程守护

长春西汀的科学研究是逐渐升温的，与流星划过天际的一过性品种不同，它的机制与优势在也逐渐清晰：

综合长春西汀的所有药理机制和临床获益后，我们并不难发现，长春西汀可以全程覆盖所有血管神经单元的损伤因素：

随着长春西汀机制变得明朗，我们应对复杂级联损伤，仅需要在个体化差异时，至多联合1个药物即可，最大化获益与最小化配伍风险不言而喻。

润坦?长春西汀注射液的配液浓度优于同类品种，浓度高限达0.12mg/ml，减少在总液体量计算时的囧态。

在学界还在为卒中血压问题争论不休时，长春西汀是不影响血压、又增加缺血区灌注、降低脑血管阻力的治疗首选。

润坦?长春西汀注射液，治疗脑血管疾病时，不再备受掣肘、一个润坦?就够了。

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临床救治，生命力证

年，由张微微教授领衔的一项多中心临床研究发现，长春西汀可以增加脑血流量，并有效改善CT/MRI确诊的脑梗塞患者的神经功能，认知能力和生活质量。试验过程中没有发生严重的副反应，整体安全性良好。

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年，郝峻巍教授带领科研团队，完成了长春西汀在缺血性脑卒中病人中的免疫炎症相关研究。长春西汀使得核因子κ-轻链增强子受到抑制，而且IκBα的磷酸化和降解以及随后的促炎介质的诱导也被抑制。这一效果导致继发性病变的增大得以显著减少和炎症反应减弱。与对照组相比，长春西汀治疗的患者在急性期和随访3个月时神经功能恢复更好，临床结果改善。这些研究结果表明长春西汀也是一种炎症调节剂，可以改善急性缺血性卒中后的临床结果。该研究还表明免疫和炎症在急性缺血性中风的发病机制中的重要作用和免疫调节治疗的重要性。

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年，医院的专家团队，在《NeurologicalSciences》发表了一篇长春西汀治疗帕金森的文章。研究基于Toll样受体（TLR）激活帕金森病的炎症反应。长春西汀施用14天后，TLR2/4的mRNA水平降低，以及下游信号分子MyD88和NF-κB的蛋白水平也得了下调；此外，它还降低了血清炎性细胞因子TNF-α和MCP-1的表达水平。值得注意的是，长春西汀增加了TLR3mRNA水平，以及下游信号分子TRIF-β和IRF-3的蛋白水平，以及血清水平。抗炎细胞因子IL-10和IL-8。此外，与使用左旋多巴疗法所获得的相比，长春西汀在简易精神状态检查评分中产生了明显的增加，减轻了认知功能障碍。

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致敬平凡，致敬科研

长春西汀成为比肩阿司匹林、青蒿素的植物渊源性化学合成药品，其背后的贡献远不止于以上三篇文章及来自全世界科研工作者的努力。在查询国内外文献库后，我们要向曾经将长春西汀用于以下疾病的国内外专家、学者、科研工作者的默默付出，致以敬意。

科室

疾病

神内

缺血性脑卒中、出血性脑卒中（出血稳定后）、TIA、VD、AD、椎基底动脉供血不足、慢性脑供血不足、卒中后抑郁、多发性硬化、癫痫、其它脑供血及神经损伤疾病。

神外

颅脑损伤、脑外伤后综合征、脑出血恢复期、脑肿瘤术后、癫痫（术后癫痫预防）等。

内分泌

糖尿病周围神经病变、糖尿病足、闭塞性动脉硬化症、下肢静脉溃疡、雷诺氏症等。

骨科

创伤合并神经损伤、关节肿胀、脊髓损伤、股骨头无菌性坏死的康复、术后预防静脉血栓等。

眼科

缺血性视神经病变、视网膜挫伤、视神经炎、青光眼、视网膜色素变性。

耳鼻喉

突发性耳聋、神经性耳聋、突发性听力下降、美尼尔综合征、耳鸣、前庭功能障碍等。

心脏科

动脉粥样硬化症、高脂血症、冠心病、心绞痛、冠脉“再灌注损伤”的修复。

一花一世界，也许这也是对长春花与长春西汀的故事，最好的诠释。对未知和知识，我们始终保持敬畏。

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