视网膜色素变性遗传检测的那些事儿你一定

视网膜色素变性遗传检测的那些事儿-你一定不全都知道

疾病概述

视网膜色素变性（retinitispigmentosa，RP）是一组以进行性视网膜光感受器细胞凋亡和色素上皮变性为主要特征的遗传性视网膜变性疾病，具有显著临床及遗传异质性。RP是最常见的遗传性致盲眼病，世界范围内患病率为1/7,～1/3,，在我国约为1/3,。RP可分成两大类：非综合征性RP和综合征性RP（占20％～30％）。前者仅局限于眼部异常，后者与其他遗传综合征相关。目前已发现至少87个基因可以导致RP，此外，与RP有关的综合征包括30余种疾病，如Usher综合征、Bardet-Biedl综合征、Alstr?m综合征、Refsum综合征、Cockayne综合征、Hunter综合征等。约60%的RP患者可以在上述基因中检测到致病变异基因，60%以上的致病变异集中于6个基因（CYP4V2,RHO,USH2A,RPGR,CRB1,RP2)。

遗传方式

RP的遗传方式多种多样，主要包括常染色体显性遗传（15％～25％）、常染色体隐性遗传（5％～20％）及X染色体连锁遗传（5％～15％），此外还有40％～50％为散发。双基因遗传RP及线粒体遗传RP十分罕见。

临床表型

大多RP患者青少年时期起病，一般情况下视杆细胞最早出现功能受损且最为严重，同时或随后出现视锥细胞功能异常以及视网膜色素上皮(retinalpigmentepithelium，RPE)细胞的损害，因此通常以夜盲为首发症状（但城市化后部分患者常以视力下降为首发症状），而且夜盲出现得越早，患者的病情往往越严重。RP的临床表现为夜盲、周边视野缺损和视力下降，最终成为法定盲。典型眼底改变包括视盘蜡黄、视网膜血管变细、中周部视网膜椒盐样改变和／或骨细胞样色素沉着。不同遗传方式、不同病因、不同年龄的RP患者其临床表现差异很大。部分患者在疾病早期因眼底表现不典型而易与其他眼病相混淆；RP病变晚期及部分类型RP的早期病变还合并黄斑病变；有些基因型改变的患者还存在特殊的眼底改变。RP患者多数在40岁之前就成为法定盲人。患者的视功能损伤程度可与遗传方式相关，通常认为常染色体显性遗传的RP患者视力预后较好，大部分患者在30岁之前视力优于0.6；X连锁遗传的男性RP患者视力预后最差，几乎所有的患者在50岁以后视力均低于0.1；常染色体隐性遗传的RP患者和散发的RP患者严重程度介于两者之间。

遗传检测

选择合适的检测手段既可以提高检出率，也可以尽量减少患者的检测费用。因此，遗传病的检测前咨询变得尤其重要，数据分析的完善及检测后的咨询是遗传检测必不可少的部分。

要点一：选择检测方法前需要对疾病的致病变异类型有一个总体的了解。

年发表在GeneticsinMedicine上的一篇文章对个视网膜变性患者进行遗传检测后发现：在55.6%的患者中检测到可能解释患者表型的点突变或小的插入/缺失，在约9%的患者中检测到可能解释患者表型的拷贝数变异（Copy-numbervariation：CNV）。考虑到二代测序技术可以比较好地检测点突变和小的插入/缺失，也可以一定程度地分析CNV，因此，二代测序技术是首选。具体是选择panel、医学全外显子/临床全外显子、还是全外显子项目，需要患者根据经济条件或医生根据检测目的进行选择（价格依次由低到高，检测范围依次扩大，全外显子检测数据拓展性强，数据重分析效果好，可用于科研）。

要点二：注意RPGR基因ORFl5区域

RPGR基因外显子ORFl5上的致病变异约占X连锁RP的60%，而X连锁RP占RP的5%-15%，所以RPGR基因外显子ORFl5上的致病变异占RP的3%-9%，而RPGR基因ORFl5区域的高度重复性，二代捕获测序覆盖较差，易造成假阴性结果，需

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