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氯喹（CQ）及其类似物羟氯喹（HCQ）所致的视网膜毒性已被公认，且二者也越来越广泛的应用于临床治疗中，包括免疫性疾病、皮肤病、糖尿病、心脏病及癌症辅助治疗等。因此，对于眼科医师及其他科医师，了解和掌握氯喹/羟氯喹视网膜病变的发病率、危险因素等是十分重要的。
近期，美国眼科学会（AAO）对年视网膜病变筛查推荐进行了修订，发布了“年氯喹/羟氯喹视网膜病变筛查推荐”，主要内容涉及发病率、危险因素、推荐剂量、推荐筛查实验、管理等。相关内容于年6月发表在Ophthalmology杂志上。
氯喹/羟氯喹毒性
氯喹/羟氯喹毒性的具体产生机制目前并不十分清楚。较高的实验剂量对视网膜细胞的代谢产生了急性作用，但这种短期代谢效应与慢性毒性作用的关联仍不明确。临床实践发现，药物所致主要损伤为光感受器、视网膜外核层退化，其次为视网膜色素上皮（RPE）断裂。随着氯喹/羟氯喹毒性的进展，视网膜及RPE解剖学特征是否与旁中心凹损伤或黄斑外（extramacular）损伤模式相关，这一点并不清楚。
氯喹/羟氯喹毒性临床特征为典型的双侧牛眼样黄斑病变（bull’s-eyemaculopathy）。由于推荐的筛查实验如影像学检查或眼底检查在RPE明显损伤之前就可检测羟氯喹毒性，因此眼科医师很难在临床上看到这一经典表现。尽管大多数欧洲地区的患者表现为旁中心凹处光感受器损伤，但大多数亚洲地区的患者损伤则分布于黄斑外。
无论上述哪种损伤模式，患者视力（visualacuity）通常不受影响，仅有少部分进展为羟氯喹毒性的患者在阅读时发现有黑点。若药物持续暴露，RPE会被逐渐累及，黄斑病变可侵及中心凹，最终导致患者视力丧失。即使停药后，氯喹/羟氯喹视网膜病变也可持续进展，表现为细胞功能逐步失代偿，这可能与药物蓄积有关，而将药物从体内清除则需花费数月。
药物毒性风险
早期关于氯喹/羟氯喹视网膜病变发病率的研究纳入长期接受治疗的患者数量较少，且仅识别严重毒性特征（牛眼样改变）。目前，既往这些报告已经被一项大型高质量研究所代替。该项研究纳入了接受羟氯喹治疗超过5年的例患者，通过10-2视野检测、频域光学相干断层扫描（SD-OCT）等进行评估，可早期发现毒性改变。该项研究结果显示，纳入人群的羟氯喹毒性总体发病率为7.5%，且与药物每日剂量、用药持续时间显著相关。药物每日剂量为发病风险最重要的决定因素，且该发病风险与患者实际体重密切相关。按照既往的推荐建议，极瘦的患者按照理想体重给药时，发病风险显著增加。该项研究中的患者大多数按照及先前的标准给予常规剂量的羟氯喹，由于患者依从性和体型的不同，平均用药量约为5.0mg/kg（实际体重）。因此，5.0mg/kg（实际体重）的羟氯喹与目前临床实践一致，大多数患者可获得满意治疗效果。
该项研究中患者人口统计学特征显示，与接受较高剂量药物的患者相比，接受4.0~5.0mg/kg（实际体重）羟氯喹治疗的患者药物毒性累积危险度显著降低。Kaplan-Meier曲线表明，接受≤5.0mg/kg药物治疗的患者药物毒性累积危险度在前5年内小于1%，在治疗10年时危险度小于2%，但是，接受治疗20年后，该风险急剧增加至20%。每日剂量越高，发病风险越高。尽管较低剂量治疗时风险较低，但长期给药时真正的安全剂量仍不清楚。
平滑的反应曲线显示，对于没有毒性体征的患者，当接受剂量≤5.0mg/kg药物治疗的情况下，前10年每年增加的风险小于1%，而20年后仅增加至4%。因此，推荐剂量与每年接受筛查的患者相对可接受的毒性风险相关。
剂量推荐
基于上述对于风险相关数据的分析，推荐：对于所有患者，羟氯喹每日剂量应5.0mg/kg（实际体重）。当然会有一些少见的情况，例如需要治疗危及患者生命的疾病时，适当增加药物剂量，或者由于患者合并一些重大危险因素时，应适当减小剂量。对于大多数患者，遵循上述推荐可最大程度的降低视网膜病变发生风险，确保患者耐受长时间的羟氯喹治疗。
既往推荐使用理想体重来计算药物剂量，这是基于这些药物不会在脂肪中滞留的观点。但是，最新的实验室研究表明，其主要在黑色素组织（melanotictissue）、肝脏、肾脏中储存，但其在肌肉、脂肪和其他器官中浓度较低。对于较瘦的患者，基于理想体重计算可导致药物过量，而基于实际体重计算则将患者体型也考虑在内。
目前并没有氯喹使用与毒性相关的可比较的人口统计数据。据推测，氯喹与羟氯喹药物作用机制相似，且早先的文献记载称，3.0mg氯喹与6.5mg羟氯喹抗疟疾毒性（antimalarialtoxicity）相当。那么，基于此，可估计2.3mg/kg氯喹与5.0mg/kg羟氯喹等效。多数报告称在某种程度上，氯喹毒性要大于羟氯喹。其实，在临床使用中氯喹表现出来的较高的毒性或许是一种假象。由于可买到的氯喹片剂为mg，那么，任何接受1片氯喹治疗的患者所达到的药物剂量都高于2.3mg/kg（等效于5.0mg/kg羟氯喹）。
由于可买到的羟氯喹片剂为mg，而氯喹片剂为mg，当需要处方开具中间剂量时，这似乎是一个不小的挑战。但是，药物在血液中的浓度仅在数周内保持稳定，因此，随着时间的推移，不同的剂量会逐渐达到一个平均值。通过将片剂分开或在一周的某几天减掉一片药物的方法可达到中间剂量要求。理论上来讲，血药浓度似乎有助于定药量配或评估药物清除率，但是既往研究发现，血液中羟氯喹浓度并不是评估治疗效应和药物毒性的可靠指标。羟氯喹通过细胞色素P代谢，代谢途径可受其他不同药物的影响。
氯喹/羟氯喹毒性相关的危险因素
主要因素
氯喹/羟氯喹毒性相关的重要危险因素见表1。
·每日剂量与使用时间：导致羟氯喹毒性最重要的决定因素为药物过量（按体重计算）。剂量5.0mg/kg可同时显著增加患者人群发病风险和每年增加的风险，药物过量是极其危险的因素。两项最新报告显示，接受~mg/d（高达20mg/kg）羟氯喹治疗非类风湿疾病（nonrheumatoiddiseases）的患者，1至2年内视网膜病变及出现损伤体征的发病率为25%~40%。
药物使用时间也是一项重要决定因素，即使患者接受推荐剂量治疗，但使用10年后视网膜病变发病率仍显著增加。患者发病风险可通过每日剂量与药物使用持续时间共同评估。
·肾脏疾病：大部分的氯喹和羟氯喹通过肾脏代谢，若患者合并肾脏疾病，会显著增加药物在循环中的浓度以及药物毒性发生风险。合并系统性红斑狼疮及其他疾病的患者同时患有肾脏疾病的情况并不少见，因此治疗前仔细询问患者病史十分重要。合并肾脏疾病的患者血药浓度较高且难以预测，因此药物剂量和筛查频率均需调整。
·他莫昔芬：最新一项研究偶然发现，当长期使用羟氯喹联合他莫昔芬治疗乳腺癌时，会将药物毒性提升近5倍。虽然他莫昔芬本身就有视网膜毒性，二者也有不利于代谢的协同作用，但具体原因仍有待探讨。目前已证实新型的雌激素类似物如阿那曲唑与羟氯喹毒性不相关，但研究纳入的人数有限，因此，使用他莫昔芬时应谨慎处理药物剂量及筛查频率。
·视网膜与黄斑疾病：合并潜在视网膜疾病的患者出现药物毒性作用的风险较高，尽管目前缺乏特定数据加以证实。在存在视网膜萎缩或显著变性的基础上，不添加潜在的视网膜毒性药物是合理的。另外需要注意的是，黄斑病变可能会导致实验异常并干扰筛查结果的解读，包括视野检查、SD-OCT、眼底自发荧光、多焦视网膜电图等。因此，显著的中央凹光感受器丧失为禁忌证，但是单独的玻璃疣可能不会干扰筛查结果。
次要因素
·年龄：考虑到老化组织耐受和抵抗药物毒性作用的能力下降，患者年龄较大看似会增加毒性作用风险。但最新人口统计学研究显示年龄与毒性风险之间没有显著关联。
·肝脏疾病：肝脏确实参与氯喹、羟氯喹的代谢，但目前仍没有证实肝脏疾病与毒性风险之间存在明确关联。
·遗传因素：既往一些研究称若干患者具有羟氯喹毒性的遗传倾向，如ABCA4基因变异。但最新一项报告显示，一些非致病性ABCA4基因多态性实际为保护性因素。细胞色素P基因的多态性或可应血药浓度。遗传因素或为欧洲和亚洲地区患者眼部病变表现差异的基础。
氯喹/羟氯喹视网膜病变筛查
筛查原理
氯喹/羟氯喹视网膜病变不可逆，即使停药后细胞损伤也可能持续进展。若病变进展至出现牛眼样改变才被识别，那么疾病进展可持续多年、且常导致中央凹变薄、视力丧失。但是，若早期（PRE损伤之前）即可识别视网膜病变，停药后疾病进展则较轻且有限。因此，筛查并不不能预防损伤，而是在视力显著受累之前发现毒性作用。
当治疗免疫性疾病或炎症性疾病时，确保氯喹和羟氯喹为有效治疗药物且比其他药物产生更少的系统性不良反应时，方可考虑使用。因此，筛查可作为一种帮助患者持续接受氯喹或羟氯喹治疗的手段（不因不确定发现而停药），也可作为一种预防重度视网膜损伤的方法（通过早期识别确定的发现）。尽管某种筛查对于识别损伤的敏感度十分重要，通过超过2种或2种以上方法、重复实验等手段加以验证也同样重要。
筛查频率
基于风险与获益，AAO给出了氯喹/羟氯喹视网膜病变筛查建议，见表2，但最终精确的筛查时机与筛查范围需临床医师决定。
·基线检查：所有需要长期接受氯喹/羟氯喹治疗的患者，在启动药物治疗1年内均应接受眼科学基线检查，对患者眼底表现、功能状态等进行记录。最重要的为眼底评估以排除不能使用这些药物的潜在疾病。尽管视野检查和SD-OCT是有益的，但并不是起决定性作用的检查，除非存在一些可影响筛查实验结果的异常情况，如局灶黄斑病变、青光眼等。基线检查可帮助医师及患者明确合适的药物剂量、调整方案及规律筛查的重要性。
·每年筛查：若基线检查评估患者发生氯喹/羟氯喹视网膜病变的缝隙较低、不合并主要危险因素、且一直接受合适剂量的药物治疗，每年筛查可延迟至药物暴露5年之后。但是，若风险较高，应立即进行筛查。目前认为每年进行筛查的频率是充分的，因为毒性进展速度较慢，即使检查结果可疑，也有时间信息重复检查及额外检查。较为频繁的筛查适用于合并上述主要危险因素的患者。每次随访时应询问药物剂量（基于体重）、患者全身状况的改变，如体重变化、甚至疾病或他莫昔芬使用情况。
临床筛查技术
推荐及应避免的筛查技术见表3。
推荐的筛查技术
推荐将自动视野检查（automatedvisualfields）和SD-OCT作为两项常规主要筛查。视野检查较为敏感，但为主观检查；SD-OCT为客观、特异度较高的检查。在诊断药物毒性之前，应至少进行1种客观检查来确认主观检查的结果，除非毒性改变呈进展性且十分明显。
·主观、功能性：自动阈值视野检查。10-2视野模式对黄斑具有较高的分辨率，适用于非亚裔患者；而24-2或30-2视野模式适用于毒性改变出现在黄斑远处的亚裔患者。随访间期患者视野会明显改变，对检查结果合理的解读应基于对旁中心凹与黄斑外区域病变特征的掌握。视网膜出现早期损伤的最常见区域为颞下，相对应的为鼻上视野缺损，但这也不是绝对的。不明确的视野改变需要重复测试或通过其他客观检查评估，如多焦视网膜电图、SD-OCT或眼底自发荧光检查。
·客观、结构性：随着氯喹/羟氯喹所致损伤的进展，SD-OCT显示旁中心凹区域（非亚裔患者眼）光感受器层局部变薄。局部区域光感受器的缺失为药物毒性的强预测因素。如果早期改变比较微小，可重复进行检测和扫描或使用其他方法加以确认。SD-OCT或许没有多焦视网膜电图或视野检查那样敏感，但当存在局部变薄的情况时，该检查方法是十分重要的。
额外有效的筛查实验
·客观、功能性：多焦视网膜电图。多焦视网膜电图可产生局部视网膜电图反应，在视网膜病变早期可客观记录旁中心凹或黄斑外视网膜电图变化情况。其敏感度与视野检查相似，可客观确认可疑的视野丧失。
·客观、结构性：眼底自发荧光。眼底自发荧光成像可以显示早期旁中心凹或黄斑外光感受器损伤，损伤区域自发荧光会增加。晚期PRE丧失则表现为自发荧光减少的暗区。眼底自发荧光可提供眼底后部损伤区域的局部解剖视图，这一点十分有价值；广角成像可显示亚裔患者眼黄斑外损伤模型。
新型筛查实验
·主观、功能性：微视野检查（microperimetry）。该方法可精确定位视网膜视野检查的闪光点。理论上来讲，微视野检查比自动视野检查更有效、更可靠。但实际上，其检查结果仍然受疲劳、长时间检查的次数等影响，没有证据证实其更有效。对于非亚裔和亚裔患者眼，应采取不同的筛查实验模式。
·客观、结构性：自适应光学视网膜成像技术（adaptiveopticsretinalimaging）。特定的光学增强的照相系统可减少波前畸变、直接获取椎体（cone）排列图像并在疾病早期发现椎体损伤。但是，目前的设备用来分辨损伤与伪影的能力较差，且目前仍处于研究阶段。
不推荐使用的筛查实验
·时域OCT：其分辨率不足以检测早期毒性改变。
·荧光素血管造影：虽然可识别RPE缺损，但此时已经是晚期改变。
·全视野视网膜电图：其为视网膜功能的综合评估，仅能反应晚期氯喹/羟氯喹毒性改变。
·阿姆斯勒方格表：阿姆斯勒方格表（Amslergrid）实验不能作为微小暗点的可靠筛查手段。
·色盲检验表：缺乏敏感性和特异性。
·眼动电图：尚未证实眼动电图为一项可靠筛查实验。
合并视网膜病变风险时的管理
除了停药，尚没有证实饮食、药物等方法可有效预防、治疗或降低氯喹/羟氯喹视网膜病变风险。即使是停药也不能阻止视网膜病变进一步进展。但药物毒性若在RPE损伤出现之前被识别，病变则较轻。对于合并年龄相关黄斑变性的患者，有时建议其避免过度日光照射，并维持叶黄素和玉米黄素的摄入（二者为中心凹的保护剂）。但是，该建议用于氯喹/羟氯喹暴露所致疾病风险的患者，或者视网膜病变出现之后、停药之后的患者，其价值有待探讨。
一旦被诊断为视网膜病变，停药的决定应基于患者状况、并与其主治医师共同评估和制定，以合理管理患者合并和正在治疗的疾病，如系统性红斑狼疮。应根据视网膜病变的严重程度，告知患者以后视力丧失的风险。若视网膜病变被早期识别，视力丧失风险则较小；若此时已经出现了牛眼样病变、中心凹厚度减少等，视力丧失风险则显著增加。
（图表等内容略，具体见全文）
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