专家述评重视自然病程研究,科学开展遗

汪枫桦陈洁琼孙晓东

上海交通医院眼科上海眼视觉与光医学工程技术研究中心

通信作者：孙晓东，Email：xdsun

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汪枫桦,陈洁琼,孙晓东.重视自然病程研究,科学开展遗传性视网膜疾病的基因治疗[J].中华实验眼科杂志,,39(8):-.DOI:10./cma.j.cn--.

多数遗传性视网膜疾病（IRDs）可造成永久性视功能严重损害且缺乏有效的治疗方法。年全球首个IRDs的基因治疗药物Luxturna获得美国FDA批准，为该类疾病的治疗带来了新的希望。IRDs发病早、患者数量相对少，以往对自然病程的认识有限。IRDs的基因治疗研究必须基于对疾病发病机制、自然病程的深入认识，对基因疗法实施最佳“治疗窗”的选择是治疗成功的前提。目前用于基因治疗的主要基因传递载体为重组病毒载体，其组织免疫原性、成瘤性及其与宿主细胞整合的安全性和有效性决定了治疗的结局，故亟待建立IRDs基因疗法的临床评价技术。眼科疾病的基因疗法还涉及法律法规、伦理道德、产品流程、人种和地域环境、疾病进展过程、基因突变种类、患者获益和风险比等多种因素的考量。因此，充分考虑IRDs人群的需求，尤其是儿童患者的特殊性，积极开展我国IRDs的自然病程研究，对于科学、规范地开展基因治疗临床试验、有效确立基因治疗临床研究的终点结局指标、遵循国际规范的伦理准则都具有重要意义。

基因疗法；遗传性视网膜疾病；自然病程；病毒载体；伦理

基金项目：“重大新药创制”科技重大专项课题项目（ZX）；上海交通大学医学院多中心临床研究项目（DLY）

DOI：10./cma.j.cn--

从20世纪90年代早期开始，基因治疗开始进入临床试验阶段。近十年来，新的基因载体、基因编辑技术以及细胞生物学和免疫学研究取得了较大进展，为基因治疗的安全性和有效性提供了支撑。年，作为全球首个遗传性视网膜疾病（inheritedretinaldiseases，IRDs）的基因治疗药物，用于治疗先天性黑矇的RPE65基因产品Luxturna获得美国FDA批准，开创了基因治疗的新篇章。目前，基因治疗从实验室走向临床，掀起了新的医学革命，而加深对罕见遗传性疾病自然病程的认识、保障病毒载体的安全性、临床级病毒载体的制备及其标准的建立、临床研究终点观察指标和伦理监管，均是基因疗法临床实践和疗效评价中面临的关键问题和挑战。因此开展IRDs相关的基因治疗临床试验须首先充分考虑上述问题，完善诊疗体系，建立合理可循的制度和规范化流程。

目前基因疗法是改善IRDs患者视功能有效且可行的方法，但基因疗法的实施需基于对IRDs发病机制、自然病程、临床特征和遗传规律的深入认识。年，美国FDA《视网膜疾病的人类基因疗法指南》中第1条明确指出，深入研究IRDs的临床特征和自然病程是基因治疗药物研发的重要前提和基础。虽然近年来基因测序技术取得了长足进步且检测成本大幅下降，但IRDs具有高度遗传异质性和临床异质性[1]，因此与其他眼科常见病相比，IRDs患病率较低，患者年龄段跨度大，临床表型差异大，基因突变类型多样化，综合的基因诊断和临床诊断过程复杂且相对不明确。例如，Leber先天性黑矇（Lebercongenitalamaurosis，LCA）患儿视力常为20/~光感，甚至无光感，眼底表现可大致正常，也可出现各种异常表现，包括椒盐样或钱币样色素沉积、黄斑萎缩或缺损、视网膜白色斑点等[2]。随着年龄的增长和病情变化，LCA患者的视功能和眼底损害逐渐进展，疾病晚期大量视细胞凋亡，若此时选择基因治疗，则由于缺乏功能正常的宿主细胞而表现为治疗无效。先天性视网膜劈裂症通常为中度视力损伤，未累及黄斑区时可保持较好的中心视力，但多数患者50～60岁时视力明显减退，黄斑区视网膜色素上皮发生萎缩[3]，基因治疗效果也欠佳。因此，只有全面了解IRDs的自然病程规律和特点，才能确定基因治疗中最佳“治疗窗”和临床终点评价指标。

目前，国外已有多个IRDs自然病程的系统性观察研究[4-5]，我国作为人口大国，人群疾病谱广，存在民族和地域差异。中国人群中IRDs病变特征与西方人群显著不同，如西方人群中CEPc.+AG（p.CysX）为LCA常见的致病突变位点[6-7]，但该位点在我国LCA患者中极少报道。目前，我国对IRDs的自然病程研究仅限于很少量的横断面研究[8-10]。因此，亟需开展基于我国人群遗传背景的前瞻性自然病程研究，深入、系统地观察不同基因突变引起的中国人群IRDs的临床特征和自然病程规律，为精准基因治疗以及临床适用的治疗操作技术和评价技术研究奠定基础。

已上市的基因替代疗法是通过载体将遗传物质转移到患者的细胞中，并表达功能正常的蛋白，以达到治疗效果，载体相关的免疫原性及其与宿主基因组整合的风险是基因治疗安全性的

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