白癜风治疗最好的医院在哪 http://m.39.net/pf/a_4476482.html探寻CAR-T产品高价格背后的真相
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来源：医学界血液频道● ● ●
年6月22日，复星凯特CAR-T细胞治疗产品益基利仑赛注射液（又称阿基仑赛，代号：FKC）已正式获得批准。年9月1日，药明巨诺靶向CD19的CAR-T产品瑞基奥仑赛注射液（Relma-cel，商品名：倍诺达）已正式获批。至此，我国已有2款CAR-T产品获批上市。
你是否好奇CAR-T治疗的全过程究竟会经历什么？瑞基奥仑赛上市后，我们有幸通过首批患者全程独家的跟踪报道，带你近距离了解CAR-T疗法的整个过程。倍诺达（瑞基奥仑赛注射液）于年9月1日正式获批上市，适应症为：经过二线或以上系统性治疗后成人患者的复发或难治性大B细胞淋巴瘤，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤非特指型、滤泡性淋巴瘤转化的弥漫性大B细胞淋巴瘤、3b级滤泡性淋巴瘤、原发纵隔大B细胞淋巴瘤、高级别B细胞淋巴瘤伴MYC和BCL-2和/或BCL-6重排（双打击/三打击淋巴瘤）。上海医院于近日开出了该产品的首批处方之一。值得一提的是，上海医院在CAR-T治疗全程管理方面也有着十分丰富的经验。本期内容为系列报道的第三个篇章——生产篇，跟随小编的脚步一起走近CAR-T产品的生产、质控过程吧！
CAR-T治疗全程管理：生产篇
患者单个核细胞采集完成后须立即送往工厂。CAR-T是“活的药品”，你是否好奇它是如何被生产出来的？生产过程与传统药物相比有什么区别？生产过程中如何把控CAR-T产品的质量？CAR-T产品放行需要符合哪些标准？对此，我们借助该例患者的CAR-T产品生产，走进药明巨诺苏州工厂，实地记录CAR-T产品生产过程，并采访药明巨诺MSAT生产科学与技术部和质量控制部工作人员为我们做详细讲解。药明巨诺生产相关人员采访视频1CAR-T产品是如何被生产出来的？▌CAR-T产品的生产工艺有哪些环节？“工厂对接收的单采产物APH进行唯一识别码JWIN的信息核对及运输过程温度监控的确认，经质量部门的现场审核后放行至生产环节。生产操作包含6道工序，即分选、激活、转导、扩增、收获、包装。”药明巨诺MSAT生产科学与技术部工作人员介绍。1)分选和冻存：用细胞分选仪对单采产物APH进行T细胞分选纯化，药明巨诺的工艺能够将T细胞的纯度提高到99%，以保障后续工艺的稳健性。纯化的中间产物会经过程序降温仪降温，储存于气相液氮罐，准备进入后续生产工艺。2)激活：技术人员从液氮罐中取出中间产物后，加入激活磁珠，完成T细胞激活，并置于二氧化碳培养箱进行激活培养。3)转导：激活后的T细胞完成慢病毒载体的CAR转导。慢病毒可以转导分裂期及非分裂期细胞，转导效率高。其次从整合偏好性角度，慢病毒偏好整合非编码区，相对安全。4)扩增：转导后的T细胞接种于生物反应器进行扩增工序，生物反应器采用封闭式自动化的动态扩增体系，以实现密闭生产环境及动态过程监控，灌流模式培养也比较有利于细胞增殖。整个扩增工序大概在5天左右。5)收获：扩增使CAR-T细胞达到收获标准后进行收获工序。收获标准包括活细胞数、转导效率、体外效价、T细胞纯度。收获工序包括清洗、去磁珠。6)分装：在生物安全柜内完成（A级操作环境，确保无菌操作），分装的CAR-T产品被保存于气相液氮罐中，放行质检合格后通知临床做回输准备。▌生产质量管理规范（GMP）体系下，CAR-T产品生产和传统药物相比，有哪些不同？作为个体定制的T细胞产品，由于起始原料是“活细胞”，CAR-T产品的生产过程显著区别于传统药物。“首先，每个患者的CAR-T细胞均作为单独批次进行生产；其次，在生产制备过程中，在工厂的设计和布局下，需要通过多元化电子系统，保证产品的唯一性及可追溯性；第三，由于CAR-T产品的原料是‘活细胞’，所以在整个生产制备过程中，要保证全程无菌。”药明巨诺MSAT生产科学与技术部工作人员介绍道。▌CAR-T产品生产需要多长时间？生产成功率大概有多少？CAR-T产品的制备周期包括生产制备、质量控制和放行质检。由于患者疾病情况不同，细胞扩增的时间存在较大区别，CAR-T细胞的生产周期也因人而异，但通常是3~4周左右。“从首个临床Ⅱ期试验开始至年5月，药明巨诺共计生产了约92个批次的瑞基奥仑赛注射液，其中91个批次保持成功，成功率达99%。”药明巨诺MSAT生产科学与技术部工作人员介绍道。“质量源于设计（QbD），工艺决定产品（ProcessistheProduct）”，这句话道出了CAR-T生产的特殊性。“质量源于设计”，在早期的生产工艺开发时，企业需要明确关键工艺控制点，制定合理的控制策略和生产工序。“工艺决定产品”，CAR-T产品是“活的药品”，起始原料（患者单采产物）差异性大，生产工艺要有能力控制、缩小由起始原料变异性带来的批间差异，用稳健的工艺生产出高纯度/高合格率的CAR-T产品。下面我们进一步采访了药明巨诺质量控制部的两位工作人员，带大家了解CAR-T产品生产中的质量控制。CAR-T产品的质量控制不仅仅体现在最终的放行质检，更需要全过程的工艺控制和工艺监测。2CAR-T产品的质控和放行“接收样本是进行CAR-T产品质控的首个环节，目前实验室已经建立了一套样品接收流程，实验室相关人员需根据接收流程核对样品的关键信息，确定信息无误后接收样品，从而开启后续检测工作。”药明巨诺质量控制部工作人员说。▌千锤百炼：一个批次的生产，从原辅料到终产品，要经历余道质检程序生产过程中，会对细胞的关键参数，如细胞活率、细胞数、细胞表型等进行监测。对于终产品，需按照国家批准的质量标准进行全面检测，包括一般理化项目、安全项目及有效性项目。其中，安全项目主要包括无菌支原体等，有效性项目主要包括细胞活率、CAR转染率和体外效价检测等。经过专业培训并通过考核的质量人员会对生产及检验过程进行全面审核，确保产品工艺及产品质量符合产品质量标准及GMP法规要求。一个批次的CAR-T产品生产，从原辅料，到产品过程监控，直至最终产品放行，需要经历余道质控质检。▌快速检测技术助力产品快速放行，使患者更快接受治疗药明巨诺制定了严格的放行标准，放行需在转染率、体外效价、T细胞纯度、细胞活率、细胞基因组载体拷贝数、残留磁珠、微生物、细菌内毒素等上达到合格标准。还在传统检测技术基础上开发了快速检测技术，如无菌检测技术，从而使得患者能够尽快接受治疗。通过了解CAR-T产品的制备和质控过程，想必您对CAR-T疗法已经有了更深层次的认识。后面我们将带您走进CAR-T治疗全流程的回输过程——CAR-T产品生医院，在医院端的回输过程和回输后临床管理。-End-
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