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行业研究
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遗传性视网膜病变基因治疗药物研究
作者：37℃，Sally
责编：群青
审校：紫参
01
治疗领域：遗传性视网膜病变
目前全球遗传性视网膜疾病患者约万，其中因此致盲的人数约有万，约占总人口的0.02%。遗传性视网膜病变(inheritedretinaldiseases，IRDs)种类众多，主要包括非综合征性视网膜色素变性(40%)、Usher综合征(10%)、锥一杆细胞营养不良(10%)、Leber先天性黑朦(5%)、Leber遗传性视神经病变及各大类亚型等。遗传模式上，遗传性视网膜病变表现为常染色体显性、常染色体隐性、X-连锁和线粒体母系遗传，迄今为止已发现超过个致病基因。其中IRDs是儿童和工作年龄人群中致盲的最主要病因（发病率高达1/），目前无有效治疗方法。近年来，基因治疗IRDs取得了令人瞩目的成绩，RPE65基因治疗药物（商品名Luxturna，美国Spark公司）.12.20获得美国FDA批准上市。
基因治疗之所以在IRDs上取得较好效果与眼球解剖结构有直接关系。
（1）眼球屈光间质透明，有利于在可视状态下准确注射载体；
（2）眼球在解剖上相对封闭，转基因载体只转染到眼球特定的靶细胞，很少播散到身体其他部位；
（3）视网膜下腔具有高度的免疫赦免，注射后基本不会引起免疫反应。
因此，与其它器官相比，眼球的解剖结构，尤其适合基因治疗。
遗传性视网膜病变基因治疗示意图
02
临床需求：缺医少药
遗传性视网膜疾病是当前威胁儿童和青少年最主要的致盲性眼病，目前尚没有特效的治疗方法，对国家、社会和家庭都是沉重的负担。IRDs西方国家内的发病率为1/～1/，据此推算，西方国家大约有万的IRDs患者。中国IRDs的发病率为1/，据此推算中国有万IRDs患者。针对这一类疾病，目前没有其它有效治疗方法，基因治疗是唯一的希望。且其是在分子层面一次性解决问题，可能无需像传统治疗方案一样持续用药。但是进口基因治疗药物价格昂贵，国产药物刚性需求强。
基因疗法先锋Spark公司产品Luxturna是唯一获批的眼科基因治疗药物。Luxturna是首次用AAV运输的基因疗法，用于治疗RPE65基因突变导致的视网膜变性患者。RPE65突变可导致患者视力丧失，在某些患者中可能引起完全失明。此疗法用AAV将健康的RPE65基因引入患者体内，让患者生成正常功能的蛋白来改善视力，用于治疗RPE65基因突变引起的眼疾。
03
治疗手段：基因替代、基因编辑
基因治疗，在早期是指用正常的基因整合人细胞基因组以校正或置换致病基因的治疗方法。随着人们对疾病本质与分子生物学方法的不断更新，其涵义得以扩展，目前广义上讲，将某种遗传物质转移到患者体内发挥作用，以达到治疗疾病的目的，均称为基因治疗。基因治疗的方法技术基本上分为以下几种：①基因替代，②基因沉默，③基因编辑。目前，用于眼科IRDs的基因治疗方法主要有基因替代疗法和基因编辑疗法。
3.1基因替代
重组腺相关病毒（rAAV）是一种常用病毒表达系统。rAAV的基因组及其携带的外源基因不整合入宿主细胞基因组中，而是游离于宿主基因组之外独立表达，因此可实现目的基因瞬时、高丰度表达，同时还避免因整合而引发的、潜在的基因突变和随机效应，安全性和可控性高。
rAAV基因治疗过程分如下步骤：（1）把目的基因片段插入rAAV基因组中；（2）重组后的rAAV体外包装生产和纯化；（3）将rAAV注射到视网膜下腔；（4）rAAV感染病变细胞，将正常基因带入靶细胞；（5）靶细胞表达正常基因合成功能正常的蛋白质，实现疾病缓解。
从原理和操作流程上看，基因治疗并不复杂，但在实际操作中仍有诸多难题需克服，眼科的特殊性降低了其难度:
（1）定点注射到达靶细胞且维持病毒浓度保证侵染效率；
（2）眼球免疫豁免使病毒载体免受免疫系统攻击；
（3）眼球面积小，容易达到相应病毒数量。
基因替代治疗示意图
3.2基因编辑
基因编辑是一组用来修改细胞或生物体基因组的技术，利用核酸内切酶在基因组上特定位置产生双链断裂，通过内源性DNA修复过程对断裂点进行修复，在其修复过程中可以对基因组进行点突变、缺失及插入等改造以获得理想的基因型。与第一代人工核酸内切酶ZFN和第二代人工核酸内切酶TALEN相比，CRISPR/Cas9因靶点设计简单、操作简便、费用低廉和编辑效率高等优势，广泛应用于细胞系改造、疾病动物模型建立和基因治疗等领域。目前，应用CRISPR/Cas9技术实现目的基因定点编辑的方法主要有：同源重组(HomologousRe
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