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内容回顾：
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《世界临床药物》年第9期
黑色素瘤治疗药维罗非尼(vemurafenib)
1商品名
Zelboraf
2开发与上市厂商
本品由Plexxikon公司研发，于年10月首次在美国上市。
3适应证
本品为新型小分子激酶抑制剂，用于具有BRAFVE基因突变体不可切除或转移性黑素瘤治疗。
4药理
本品为ATP竞争性及可逆性BRAF抑制剂，可有效抑制BRAFV突变体，对携有BRAFV突变体的黑素瘤细胞株的IC50为60～nmol/L。本品通过抑制BRAF，阻断有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路，抑制致癌基因活性，从而遏制失控的肿瘤细胞分裂，提示本品并不影响正常细胞的增殖。此外，本品对无BRAFV突变体的黑素瘤不产生抑制作用，反而可能通过激活正常BRAF，促进肿瘤生长。本品Tmax的中位数约为3h。Cmax和AUC0-12的均值分别为(62±17)μg/ml和(±)μg·h/ml。本品表观分布容积约为L，与人白蛋白和α-1酸性糖蛋白血浆蛋白的结合率＞99%。口服14C标记本品mg后粪便和尿样中检测到的放射性物质分别为给药剂量的94%和1%。本品的表观清除率约为31L/d，消除半衰期约为57h，15～22d达稳态，在血浆的平均暴露量稳定，平均累积比为1.13。
5临床评价
一项随机阳性对照Ⅲ期临床研究(研究1)评估了本品的有效性，例BRAFV基因突变阳性的转移性黑素瘤初始患者随机口服本品(mg，一日2次)或注射达卡巴嗪(mg/m2，每3周1次)。研究的主要终点为总存活率和无进展存活率，次要终点为有效率(肿瘤缩小的病例数比例)、疗效维持时间和安全性。所有患者体能状态ECOG评分为0或1，中位年龄为54岁。多数患者为男性(56%)、白族人(99%)且患有转移病灶(95%)。研究结果显示，6个月后，本品组患者的总存活率为84%，达卡巴嗪组为64%；本品组的死亡率较达卡巴嗪组下降63%(P＜0.)，两组患者的总存活期中位值分别为9.2和7.9个月。本品组死亡率和恶化率较达卡巴嗪组下降74%(P＜0.)，两组患者无进展存活期中位值分别为5.3和1.6个月；本品组和达卡巴嗪组的有效率分别为48%和5%。本品组中2例患者完全应答(0.9%)，例患者部分应答(47.4%)，达卡巴嗪组中仅12例患者部分应答(5.5%)。
一项多中心多地区单组研究(研究2)证实了本品对于既往已接受全身治疗患者的有效性。例BRAFVE基因突变阳性的转移性黑色素瘤患者的中位年龄为52岁，19%患者＞65岁。多数患者为男性(61%)和白族人(99%)。49%的患者既往曾接受＞2次治疗。随访期的中位值为6.87个月(0.6～11.3个月)。本品总应答率为52%。3例患者完全应答(2.3%)和66例患者部分应答(50.0%)。本品持续应答中位时间为6.5个月。
6不良反应
本品最常见不良反应(发生率≥30%)为关节痛、皮疹、脱发、疲乏、光敏反应、恶心、瘙痒及皮肤乳头状瘤，3级严重不良反应(≥5%)为皮肤鳞状细胞癌和皮疹。Ⅱ和Ⅲ期研究中发生率＜10%的临床相关不良反应为手足症候群综合征、毛发角化病、结节性红斑、Stevens-Johnson综合征、关节炎、眩晕、周边神经病变、颅神经麻痹、囊肿、息肉、毛囊炎、体重减轻、视网膜静脉阻塞、葡萄膜炎、血管炎和房颤。
7注意事项
接受本品治疗者可能出现皮肤鳞状细胞癌，因此治疗前后需每2个月进行皮肤病学评估。一旦出现有效的治疗措施为病变部位切除，本品治疗可按原剂量继续。如出现严重过敏性和皮肤不良反应，则终止治疗。
本品治疗前和治疗期间应监测肝酶和胆红素，监测ECG和电解质变化，尤其是剂量变化时，及时校正电解质并控制QTc间期延长的风险因素。患者QTc间期＞ms，应立即暂停本品。服用本品时，患者应避免暴露在阳光下，并进行常规的眼科监测。
鉴于本品可能对胎儿有害，只有当潜在益处大于对胎儿的潜在风险时，才能在妊娠期间使用本品。尚不清楚本品是否通过乳汁分泌，哺乳期妇女慎用。
尚未评估本品在野生型BRAF黑素瘤患者和儿童患者中的安全性和有效性。
轻至中度肝损伤和轻至中度肾损伤患者无需调整剂量，重度肝损伤和重度肾功能不全或末期肾病患者慎用。
8用法与用量
推荐剂量为mg，一日2次，早晚各1次。用水吞服，不得咀嚼或捣碎。根据不良反应的严重程度调整剂量、暂停给药或终止治疗。但不推荐剂量＜mg，一日1次。
9制剂
本品为薄膜包衣片，mg/片。
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