《中华眼科医学杂志（电子版）》年第1期
徐张幸彭晓燕首都医科医院北京同仁眼科中心北京市眼科学与视觉科学重点实验室原发性视网膜色素变性(RP)是一种以进行性光感受器细胞萎缩及色素上皮细胞萎缩为共同表现的遗传性视网膜变性疾病。其常见的并发症包括后囊膜混浊为特征的白内障、黄斑囊样水肿(CME)及玻璃体腔内轻度炎症反应等。其中CME可进一步引起患者的视力下降,发病率高达10%~20%。目前RP继发CME的发病机制尚未明确,其主要发病机制可能与视网膜色素上皮层的功能破坏有关。目前治疗方法主要是应用碳酸酐酶抑制剂口服减轻CME的症状，并局部应用糖皮质激素；或行玻璃体切除术以缓解玻璃体视网膜的牵拉。近年来有研究者发现抗血管内皮生长因子治疗RP继发的CME可有效减轻患者的水肿，这为RP继发CME的治疗提供了新的途径。笔者仅就对RP继发CME的发病机制及治疗方法进行综述。原发性视网膜色素变性黄斑囊样水肿碳酸酐酶抑制剂曲安奈德抗血管内皮生长因子原发性视网膜色素变性（ＲＰ）在世界各国的发病率约为1/，是世界范围内最常见、最严重的致盲眼部疾病之一。其典型的临床表现为夜盲、进行性视野缩窄，晚期可致管状视野和中心视力丧失；眼底可见视乳头颜色蜡黄、视网膜血管变细及骨细胞样素色素播散性沉着的三联征，目前尚无有效的治疗方法。ＲＰ常见的并发症包括以后囊下混浊为特征的白内障、黄斑囊样水肿（ＣＭＥ）及玻璃体腔内轻度炎症反应等。其中ＣＭＥ的发病率为１０％～２０％，可进一步引起患者的中心视力下降。在光学相干断层扫描（ＯＣＴ）应用于临床之前，ＲＰ继发的ＣＭＥ通常采用直接检眼镜或间接检眼镜检查及荧光素眼底血管造影确诊，但部分患者因水肿较轻微，单纯采用直接检眼镜或间接检眼镜检查难以发现，行荧光素眼底血管造影检查亦无明显的荧光渗漏，故容易漏诊。在治疗方面，口服乙酰唑胺mg/d或醋甲唑胺mg/d应用于ＲＰ继发的ＣＭＥ的治疗已有２０余年历史，在大部分患者中证实有效。其他治疗方法，如眼球球周及球后注射长效糖皮质激素曲安奈德、玻璃体腔内注射地塞米松或曲安奈德及行玻璃体切除术等。近年来抗新生血管药物治疗作为眼科研究的新方向，被证实对ＲＰ继发ＣＭＥ的治疗有一定疗效。本文对ＲＰ继发ＣＭＥ的发病机制及治疗方法进行综述。一、ＲＰ继发ＣＭＥ的发病机制１．视网膜色素上皮（RPE）泵功能损害学说：ＲＰＥ是单层细胞，其顶部和基底外侧膜上有不同的转运系统和离子通道，这种不对称的转运可使液体从ＲＰＥ顶端向底端的方向运输，从而产生跨ＲＰＥ的电位差。在ＲＰ患者中，ＲＰＥ萎缩性改变可导致ＲＰＥ的极性破坏，从而引起跨ＲＰＥ的电位差升高，进一步导致ＲＰＥ泵功能受损，使视网膜向脉络膜泵出液体的能力减弱，最终导致黄斑囊样水肿（ＣＭＥ）的发生。２．炎症及自身免疫反应介导的ＲＰＥ功能损伤学说：Heckenlively等用激光细胞光度计测量ＲＰ患者的房水闪辉值，发现伴有黄斑囊样水肿（ＣＭＥ）的患者房水闪辉值高于不伴ＣＭＥ的患者。另有研究发现，视网膜抗体在ＲＰ伴有黄斑囊样水肿（ＣＭＥ）的患者中发现率高于ＲＰ不伴ＣＭＥ的患者；且ＲＰ患者前玻璃体腔内的炎症细胞、房水和玻璃体等促炎症因子及趋化因子的水平均高于正常对照。结合上述观点，笔者认为ＲＰ的发生与炎症反应相关，而ＲＰ继发的ＣＭＥ与自身免疫反应及炎症反应密切相关。３．切线方向的玻璃体牵拉作用学说：Kim等提出，ＲＰ继发ＣＭＥ的患者更易发生玻璃体黄斑交界区异常，如黄斑前膜和玻璃体牵拉黄斑。玻璃体内后皮质间隙的纺锤体样玻璃体收缩，形成切线方向的玻璃体牵拉作用，最终导致ＣＭＥ的形成。４．血管内皮生长因子（ＶＥＧＦ）介导的血管渗漏学说：对部分ＲＰ患者行荧光素眼底血管造影检查亦可发现黄斑周围小血管的点状或簇状荧光素渗漏，但无法排除该异常荧光是来自于视网膜毛细血管渗漏的可能性。早期视杆细胞发生病变导致的高耗氧状态促使患者内层视网膜缺氧，从而引起ＶＥＧＦ的形成。ＶＥＧＦ可以增加血管的通透性，促进血管内皮细胞增殖，最终导致新生血管形成及黄斑水肿。有报道认为疾病早期ＶＥＧＦ的增加与视网膜血管的渗漏及ＣＭＥ的形成有关。二、ＲＰ继发ＣＭＥ的治疗（一）碳酸酐酶抑制剂（CAI）治疗１．治疗机制：Gelisken等报道，用乙酰唑胺（mg/d）治疗12例ＲＰ继发ＣＭＥ的患者后，通过荧光素眼底血管造影观察到黄斑区荧光素渗漏在治疗2周后有所减轻。有研究用免疫组化的方法在人的ＲＰＥ顶侧膜及基底外侧膜上发现了碳酸酐酶（CA）的活性，且顶侧膜上的ＣＡ活性明显高于基底外侧膜ＣＡ的活性，提示临床上应用ＣＡＩ治疗ＲＰ引起的ＣＭＥ，可能是通过ＣＡＩ作用于人ＲＰＥ上的膜联合型ＣＡ而发挥作用的。ＣＡ催化H?O与CO?转化成HCO3-和Ｈ+的化学反应，从而改变ＲＰＥ细胞外液的PH值，恢复ＲＰＥ极性，降低跨ＲＰＥ的静息电位，使液体由视网膜向脉络膜转运，促进视网膜下液的吸收，并且增加ＲＰＥ与神经视网膜间的粘附性，从而减轻ＣＭＥ的症状。２．不同种类ＣＡＩ药物的比较：乙酰唑胺的不良反应包括面部及肢体末端的麻木感、胃肠道不适、诱发尿路结石及血电解质紊乱等。醋甲唑胺与乙酰唑胺相比，对全身酸碱平衡的影响小，在眼内的通透性强，血浆浓度高，故较为安全、有效。另外，局部应用ＣＡＩ盐酸多佐胺治疗ＲＰ继发的ＣＭＥ也被证明在小样本患者中较为有效。相对于口服乙酰唑胺，局部应用盐酸多佐胺的药物副作用少，患者的依从性较高，且ＣＭＥ的复发率低；但乙酰唑胺在提高患者最佳矫正视力方面比盐酸多佐胺更有优势。（二）糖皮质激素治疗１．治疗机制：糖皮质激素能抑制前列腺素的生成，也能抑制磷脂酶催化膜脂转化成花生四烯酸，即同时阻断了前列腺素和白三烯的合成。糖皮质激素具有抑制细胞增生，减轻炎症反应，抑制早期毛细血管扩张，维持毛细血管通透性及稳定血房水屏障的作用。因ＲＰ继发ＣＭＥ与自身免疫反应与炎症反应相关，故提出用糖皮质激素治疗该病的想法。２．给药途径：目前报道较多的是采用玻璃体腔内的给药途径，如玻璃体腔内注射0.1ml（40mg）的曲安奈德对患者进行治疗。Ozdemir等报道，部分患者在治疗６个月后黄斑中心凹厚度明显下降，但治疗12个后月又与治疗前水平相近。另外，还可在试行玻璃体腔内注入地塞米松。Alhassan和Quintyn对1例应用ＣＡＩ治疗无效的患者，实施双眼玻璃体腔内注入地塞米松后，患者最佳矫正视力及黄斑中心凹厚度均得到改善，但在治疗２个月后患者双眼再次复发ＣＭＥ。３．不良反应：目前报道的病例在应用ＣＡＩ治疗无效后，通常采用长效糖皮质激素治疗，治疗后采用光学相干断层扫描检查，观察到患者的ＣＭＥ症状显著减轻。但多次玻璃体腔注射糖皮质激素易引起皮质类固醇性白内障、青光眼及眼内感染，且ＣＭＥ复发的现象在患者中并不罕见。故运用糖皮质激素治疗ＲＰ继发ＣＭＥ的疗效，有待进一步验证。（三）玻璃体视网膜联合手术治疗对于存在黄斑前膜，或伴有玻璃体后界膜牵拉黄斑等玻璃体黄斑交界区异常的患者，可对其进行玻璃体视网膜联合手术来解除玻璃体的牵拉，从而达到治疗ＣＭＥ的目的。（四）抗血管内皮生长因子（ＶＥＧＦ）疗法１．治疗机制：抗ＶＥＧＦ疗法，是近年来临床中应用逐渐广泛的治疗手段，包括哌加他尼钠、贝伐单抗及兰尼单抗等。兰尼单抗是人源化的抗重组单克隆抗体片段，可靶向抑制ＶＥＧＦ的生成，从而抑制ＶＥＧＦ与其受体结合，减少血管内皮的细胞增殖，抑制新生血管形成。另外，兰尼单抗还可通过降低血管的通透性，减少血管渗漏，减轻血管源性眼病引起的黄斑水肿和ＲＰＥ脱离。目前主要应用于年龄相关性黄斑变性，在糖尿病视网膜病变及视网膜静脉阻塞等疾病引起的ＣＭＥ中应用也较为广泛。２．治疗效果：有研究对３０例（３０只眼）ＲＰ继发ＣＭＥ的患者中设立随机对照实验，实验组１５例（１５只眼）给予单次玻璃体腔内注射0.5mg兰尼单抗注射液，术后６个月对患者进行光学相干断层扫描复查，发现实验组黄斑中心凹平均厚度有明显下降，而对照组黄斑中心凹平均厚度呈现轻度升高。该研究结果提示，应用抗ＶＥＧＦ疗法治疗ＲＰ继发ＣＭＥ的患者有一定疗效。但也有部分小样本的临床研究表明［１８］，单次注射贝伐单抗治疗ＲＰ继发ＣＭＥ的患者无明显疗效；抗ＶＥＧＦ联合ＣＡＩ治疗对ＣＭＥ有一定疗效。对于急性起病或仍在病程早期的ＣＭＥ患者，采用抗ＶＥＧＦ治疗的效果较好，而疾病晚期实施抗ＶＥＧＦ的治疗效果则较差。样本量过小、随访时间过短影响了其临床疗效的观察；治疗过于昂贵、术后视力无明显改善也限制了该疗法在国内的临床应用。但对视网膜血管渗漏严重、对其他治疗如ＣＡＩ或糖皮质激素无效的ＲＰ继发ＣＭＥ的患者，抗ＶＥＦＧ治疗不失为有效的治疗手段。关于抗ＶＥＧＦ治疗对ＲＰ继发ＣＭＥ的疗效，尚需进一步临床研究。综上所述，近年来随着抗ＶＥＧＦ疗法的推广应用，对ＲＰ继发ＣＭＥ的患者实施玻璃体内注射兰尼单抗或联合ＣＡＩ的治疗方式有较好的疗效，特别是对应用其他方法治疗无效和处于疾病早期的患者有较好的效果，此疗法为眼科医生提供了治疗ＲＰ继发ＣＭＥ的新思路。另外，患者对不同疗法的反应有差异，ＲＰ继发ＣＭＥ的治疗仍需进一步的临床研究。编辑：小可乐Lee
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