当前位置： 视网膜病变能治好吗 > 视网膜黄斑病变 > 一款针对威胁视力的糖尿病视网膜病变开展
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作者：
AprilY.Maaa,b,WilliamJ.Feuerc,d,C.QuentinDavise,EnsaK.Pillowf,g,h,TaraD.Brownf,RachelM.Caywoodf,JoelE.Chasanb,StephenR.Franseng,h,i,*
a亚特兰大退伍军人事务医疗中心，眼科，ClairmontRoadMCE,Decatur,GA,,USA
b埃默里大学医学院，埃默里眼科中心，综合性眼科学，BCliftonRoadNE,Atlanta,GA,,USA
c迈阿密大学米勒医学院，生物统计学，DominionTower,BoxC,NW10thAvenue,Suite,Miami,FL,,USA
d巴斯科姆帕尔默眼科研究所，NW17thStreet,Miami,FL,,USA
eLKCTechnologies,Inc.,2ProfessionalDrive,Suite,Gaithersburg,MD,,USA
f俄克拉荷马市退伍军人事务医疗中心，眼科，NE13thStreet,OklahomaCity,OK,USA
g俄克拉荷马大学医学院，眼科，StantonL.YoungBlvd,OklahomaCity,OK,,USA
hDeanMcGee眼科研究所，StantonL.YoungBlvd,OklahomaCity,OK,,USA
iInoveonCorporation,ResearchParkway,Suite,OklahomaCity,OK,,USA
摘要
目的：针对一款手持式工具——RETeval设备通过闪烁光视网膜电图（ERG）和瞳孔测定术在非扩瞳糖尿病受试患者眼部检测视力威胁性糖尿病视网膜病变（VTDR）的性能进行评估。
方法：采用一种横向、单中心、非介入性的多站点研究来测试性能，并结合糖尿病视网膜病变早期治疗研究的标准七方位、立体、彩色眼底照相术作为黄金标准。位受试患者被随机分配至校准阶段（80%）和验证阶段（20%），校准阶段利用ERG和瞳孔波形来生成与VTDR的存在相关联的方程，验证阶段则被用于独立验证该方程。研究的主要结果呈现为受试者工作特征（ROC）曲线下方的患病率校正面积，以检测VTDR的存在。
结果：针对VTDR的ROC曲线下方面积为0.86。测试的灵敏性为83%，特异性为78%，阴性预测值为99%。平均测试时间为2.3分钟。
结论：基于与美国地区相似的VTDR患病率，RETeval设备能够鉴别出大约75%的人群不患有VTDR，准确率高达99%。设备使用简易，测试过程无需扩瞳，同时测试时间简短。
关键词：
糖尿病视网膜病变；糖尿病黄斑水肿；视网膜诊断测试；ERG；瞳孔测定术；糖尿病患者眼部检测
1.前言
糖尿病视网膜病变（DR）在美国成人群体中持续作为首要致盲因素(AmericanAcademyofOphthalmologyRetina/ViterousPanel,;CentersforDiseaseControlandPrevention,)存在，同时在全球范围内，该疾病是致盲的主要原因(Yauetal.,)。在美国，低于50%的糖尿病患者会接受DR年度检查(Lee,Feldman,Ostermann,Brown,Sloan,;Leeetal.,;Pazetal.,;Rosenberg,Friedman,Gurland,;Saadine,Fong,Yao,)。许多患有视力威胁性糖尿病视网膜病变（VTDR）的患者(Zhangetal.,)并未及时得到诊断，以至于错失由糖尿病视网膜病变研究（DRS）(Ferris,)、糖尿病视网膜病变早期治疗研究（ETDRS）(ETDRSResearchGroup,a;Chewetal.,)以及玻璃体内抗VEGF治疗的临床试验所带来的显著疗效成果(Brownetal.,;Nguyenetal.,;Wang,Sun,Liu,Xu,)。VTDR被定义为严重型非增殖性或增殖性DR，伴随或不伴随临床显著性黄斑水肿（CSME）(AmericanAcademyofOphthalmologyRetina/ViterousPanel,;Zhangetal.,)。VTDR患者人群处于失明或重度视力丧失的风险中，需要寻求眼部视力维护的帮助。
该研究报道了RETeval设备在应用于鉴别VTDR受试患者方面的性能特性。ETDRS标准七方位、立体、彩色眼底照相术（通过一家合格的报告中心读取）已成为结果对照的黄金标准(Ku,Landers,Henderson,Craig,;Lawrence,;Williamsetal.,)。与检眼镜检查和视网膜照相不同，RETeval设备结合了闪烁光视网膜电图（ERG）与瞳孔测定术作用下的眼部反应来生成单一的数值输出，并用于与临界值对比，以便最大化地降低VTDR检测的主观性。
ERG测量了视网膜在受到间歇性闪光刺激后的电活动(McCullochetal.,)。闪烁光ERG的波形以光线刺激与电反应波峰之间出现的时间延迟（隐式时间）以及电反应的峰间振幅为典型特征。闪烁光ERG源于视锥系统所生成的反应，因此代表了完整的视网膜。解剖学研究(Curcio,Sloan,Kalina,Hendrickson,)显示，视网膜中央凹视锥细胞密度增长了40倍，中央凹区面积很小（仅占mm2中的3.6mm2），而视网膜其他区域的视锥细胞密度则相对均匀。该部分ERG参数出现的变化与DR的严重性紧密相关(BresnickPalta,;HanOhn,;Holopigian,Seiple,Lorenzo,Carr,;Kim,Lee,Bae,Cho,Kang,;Messiasetal.,;Park,Sun,Lee,Park,Ohn,;Satoh,Iijima,Imai,Abe,Shibuya,;Tahara,Matsuura,Otori,;Tyrbergetal.,)。DR的进展导致了视网膜缺血加重(AmericanAcademyofOphthalmologyRetina/ViterousPanel,)，进而使得隐式时间延迟、振幅降低(Parketal.,;Satohetal.,;SevernsJohnson,)。
据研究，瞳孔对光刺激的反应也与DR的严重程度相关(Nakayamaetal.,;Ortubeetal.,;SmithSmith,;Straub,Jeron,Kerp,;Straub,Thies,Jeron,Palitzsch,Scholmerich,)。受光刺激后的瞳孔收缩率与瞳孔收缩范围均随着DR严重程度的加剧而降低(Ortubeetal.,)。
该研究的首要目的是确定联合ERG与瞳孔反应测量结果来检测VTDR的最佳方法，目的之二是评估使用受试对象独立队列的效果。
2.材料与方法
2.1.RETeval设备
手持式RETeval设备(LKCTechnologiesInc.,Gaithersburg,MD;WelchAllyn,Inc.,SkaneatelesFalls,NY)可同时测得全视场闪烁光ERG与瞳孔对光反应(Kato,Kondo,Sugimoto,Ikesugi,Matsubara,)。通过ganzfeld（即：积分球）中的红色、绿色及蓝色LED产生的短暂（＜5ms）闪光生成28.3Hz闪烁白光刺激(CIE色度为0.33,0.33)。Ganzfeld同时附带红色固视LED灯，可在测试过程中引导受试者进行注视。设备配备了IR（红外光）敏感型摄像机和IRLED灯，以便录制红外线中闪烁频率下的眼部情况。录制过程将对瞳孔尺寸进行实时测量。通过使用单个时钟晶体使刺激过程、数据获取和视频录制过程的时间实现硬件同步化。根据闪光视网膜照度公式（Troland·秒或Td·s）=闪光照度(cd·s/m2)×瞳孔面积(mm2)，利用瞳孔测量结果动态化调整白光刺激，以此来提供很大程度上独立于瞳孔尺寸的ERG刺激(Katoetal.,)。带有单独正极、负极与活动接地（右腿驱动）连接头芯片的带状传感器皮肤电极置于每只眼睛的下眼睑下方(Katoetal.,)。
虽然传统ERG测试过程中已避免使用皮肤电极（由于其信号水平较低）(McCullochetal.,)，但是硬件数据获取方式的改善和傅利叶分析方法已经能够辅助生成本研究中所呈现的可复验结果，同时避免通过角膜电极接触眼睛的必要。瞳孔并非通过人工方式进行扩张，因此该设备能够将瞳孔反应作为DR严重程度的一项独立指标。
2.2.研究设计
为确保所有等级的疾病都有代表性案例，该研究选择性地招募了糖尿病受试患者，并通过病例审查，试验性地将受试者病症锁定为五个DR严重性等级之一(ETDRSResearchGroup,b;Wilkinsonetal.,)。严重性等级分别为（1）不患有DR，（2）轻度非增殖性DR（NPDR），不伴随临床显著性黄斑水肿（CSME），（3）中度NPDR，不伴随CSME，（4）轻度或中度NPDR，伴随CSME以及（5）重度NPDR或增殖性DR，伴随或不伴随CSME。
该多站点、非介入性研究同时属于一项横向、单中心研究。在单个项目中，每个受试者首先接受了RETeval设备测试，随后进行了阿姆斯勒方格表心理物理测试。阿姆斯勒方格用于检测视物变形症——眼部感知物体的形状出现变化，即意味着该患眼出现黄斑水肿或其他黄斑病理。随机选取一个受试者子集使用RETeval设备进行重测，以测得测试-再测试结果变异性。接着，使用托品酰胺和苯肾上腺素滴液对受试者进行扩瞳。扩瞳后，受试者接受了ETDRS标准七方位、立体、彩色眼底照相。至此，受试者完成该研究的所有参与过程。
RETeval设备采用4、8、16与32Td·s的闪烁光刺激（28.3Hz）对每只眼睛进行测试，每只眼睛测试时间介于5至15秒之间，具体基于隐式时间测量结果平均标准误差。检测过程不设有背光，正如以往研究显示，在无背光的情况下，VTDR的检测效果更强(BresnickPalta,;Tyrbergetal.,)。光刺激以随机顺序进行呈现，测试过程中每次光亮之间会出现1s的黑暗。通过选择刺激亮度以便在提供足够大的反应形成良好信噪比的同时，保持受试患者的舒适性。
受试者的ETDRS标准七方位图像通过读取器进行双重分级处理，读取过程在未知悉其他读取器以及RETeval测试结果的条件下进行，该过程在一所专门读取中心(InoveonCorp,OklahomaCity,OK)进行。基于超过一项ETDRS级别(ETDRSResearchGroup,b)或相关VTDR参照标准的结果差异由一位视网膜专家通过两个读取器进行审定。针对受试者最差患眼（由于在临床实践中，眼部护理人员将针对受试者（而非单只眼睛）进行评估）的审定结果作为与RETeval设备检测结果对比的黄金标准。
不可分级的ETDRS标准七方位照相形成的技术故障产生了另外两项DR严重级别：携带不可分级DR严重程度的CSME与二者严重程度均不可分级的CSME与DR。对于被考虑为不可分级的受试者，其眼部情况为：双眼均不可分级，或一眼不可分级，另一眼不患有VTDR。ETDRS照相结果为不可分级的受试者必然被排除于研究之外，不做更进一步的分析。RETeval结果为不可分级的受试者被考虑为其VTDR测试呈阳性，与筛选程序中为降低假阴性可能性的处理方式一致(Castell,)。
试验最后，受试对象被随机分配至校准组和验证组，并分别进行分析，如下文所述。
该研究遵从《赫尔辛基宣言》的宗旨；并在向受试者解释该研究的性质和可能产生的影响后获得其知情同意；参与机构的机构审查委员会对该研究作出批准。研究受独立研究监督者的监督，并在ClinicalTrials.gov(NCT01963)处做了注册。
2.3.受试对象
研究包括位受试者，并分布于美国的两个研究中心（亚特兰大退伍军人事务医疗中心与俄克拉荷马市退伍军人事务医疗中心）。招募该部分受试者的分配目标是5项DR严重等级中，每一项包含80位受试者。入选标准为：受试者已被诊断为糖尿病，且至少接受过一种口服降血糖药或胰岛素的治疗。排除标准包括：（1）有光敏性癫痫患病历史，（2）之前有DR或CSME的激光或药物治疗经历，（3）除糖尿病视网膜病变和黄斑水肿外，患有被所聘眼科医生认为可能影响ERG或导致形成不可分级ETDRS图像的眼部疾病，（4）受试者或法定代理人无法或不愿提供书面知情同意书。DR或CSME的激光或药物治疗经历成为排除标准之一的原因是，出于对已知自身患有VTDR的患者已经接受了充分护理的猜想，我们希望以未知自身是否患有VTDR的受试者为目标对象。
2.4.结果
研究的主要结果呈现为检测任一眼VTDR的受试者工作特征（ROC）曲线下方的面积。VTDR是严重型非增殖性（ETDRS水平为53）或增殖性(ETDRS水平为61–85)DR，或存在ETDRS到达任一级别的CSME(AmericanAcademyofOphthalmologyRetina/ViterousPanel,;Zhangetal.,)。在该分析的校准部分和验证部分中，ROC曲线下方面积（AUROC）并未根据DR严重性等级进行特意采样调整。然而，最终的ROC分析却正确呈现出特意采样的结果。该过程的运算使用了从一个ETDRS标准七方位糖尿病视网膜病变评估服务机构获取的患病率数据，该数据针对受试者在首次到访至过去十年间共55,只右眼的结果而得出(InoveonCorp,OklahomaCity,OK)。如表1所示，据我们所知，这些数据用于作为患病率校正标准的原因是，该研究采用的6级DR严重性等级的患病率数据尚未出版发布。
2.5.样本量
研究的样本量基于成对AUROC曲线的对比以及90%的置信区间宽度，假定双侧存在5%的alpha误差。我们假设同一位患者两次测量之间的相关性为0.5。试验的校正阶段期间会多次做出此种对比，因而将不会对alpha误差膨胀做出调整，因为任何此类误差将会在验证阶段被捕捉到。验证阶段是基于只接受一次评估的独立受试者群体。
2.6.再现性
随机挑选30%的样本受试者进行重测，以便获取RETeval设备测试-再测试的结果变化性。研究人员并未获知所选受试者是否出于重测目的，直至首次RETeval测试以及Amsler网格测试结束。
2.7.统计方法
数据集收集结束后，从每个疾病严重组中随机选取80%的受试者测量结果，用于校准RETeval的检测算法，而另外的20%则加以保留，用于进行验证。
2.7.1.校准阶段
校准阶段的目的是确定利用RETeval设备所获取信息的最佳合并方式，以便预测通过黄金标准确立的VTDR是否存在。
分析过程使用的测量结果包括每一项ERG亮度对应的振幅与隐式时间（二者均对应采用完整波形所示结果，而如相关文献所建议，波形基波的应用形成了更稳健的效果（McAnanyNolan,;Severns,Johnson,Merritt,）。分析过程所使用的瞳孔反应是在初始刺激开始2.5s后，32Td·s与4Td·s刺激的瞳孔面积比。红外图像中虹膜的亮度也作为一项测量结果被应用于分析中，这是因为曾经有报道提出，蓝色虹膜相对更为透明，同时并不会减弱瞳孔反应(Kardon,Hong,Kawasaki,)。
通过利用校准阶段中74位受试者的数据对测量结果中年龄形成的影响进行评估，该部分受试者双眼均不患DR（ETDRS水平为10），且均不患CSME。该小组被应用于年龄校正，以避免在使用相关人群（糖尿病受试患者）来确定年龄依赖性的同时，使DR疾病状态中发生的变化与年龄相混淆。该小组受试者的年龄介于23至77岁之间（平均=59.7，SD=10.8）。取每位受试者两只眼睛测量结果的平均数，并利用每项参数的线性回归模型使其与年龄相匹配。接着，检验残差图以评估非线性效应，该过程未记录任何数据。
将每位受试者两只眼睛的年龄校正测量结果描述为最佳眼（BE）或最差眼（WE）。最佳眼与最差眼形成的偏差被囊括于前向逐步逻辑回归模型中，并以参照项（是/否）作为因变量。将一项参数纳入前向逐步逻辑回归模型中的标准是p-值等于0.01（通过概率比方法确定）；该标准比常规的p-值（0.05）更严格，选取该数值作为标准是为了使预测模型与校准数据集过度拟合的程度最小化。使用模型系数来创设预测方程，同时生成校准阶段中每位受试者对应的预测概率。依次使用预测概率来生成RETeval设备的数值输出。
通过改变临界值并使其高于受试者被考虑为VTDR测试结果呈阳性的情况（并以此作为参考），来构建受试者工作特征（ROC）曲线，同时以此确定曲线下方的面积及其95%渐进置信区间。
2.7.2.验证阶段
将预测方程应用至20%的验证样本上。生成ROC曲线，并通过类似的方式确定曲线下方的面积及其95%渐进置信区间。
2.7.3.在初级保健患病率中的应用
分析过程包含了使用RETeval设备测量的所有受试者数据，排除无法使用ETDRS标准七方位照相术进行评估的受试者。由于验证样本中ROC曲线下方面积（AUROC）超过了校准样本中的AUROC，而在初级保健设置中包含所有受试者在内的情况下不应当对RETeval的性能形成过度乐观的预计结果。因此，在使用表1所示数据对结果进行患病率校正后，利用所有受试者数据生成ROC曲线。ROC曲线下方的面积以渐进的方式生成，置信区间则采用了自助法（次重复）。
计算得出各种预测概率对应的患病率校正参照统计数据。阳性与阴性预测值基于美国威胁视力糖尿病视网膜病变的患病率（4.4%）(Zhangetal.,)。若采用全球范围内的患病率数据（10.2%）(Yauetal.,)，则NPV将会降低，PPV将会提高。95%置信区间的置信下限（LCL）与置信上限（UCL）通过二项分布的Clopper–Pearson区间被计算得出。
采用组内相关系数（ICC）确定再现性。利用一款应用广泛的ICC解读向导(Fleiss,)进行解读，其中，ICCb0.4被描述为低再现性，ICCN0.75为高再现性，而ICC介于0.4至0.75之间对应的再现性则为正常至良好。
3.结果
3.1.受试人群
本研究于年9月至年4月期间共招募受试者名；其中名完成了测试（99.8%）。未完成研究参与进程的受试者在进行RETeval设备测试、Amsler网格测试以及接受扩瞳后、未进行ETDRS标准七方位照相的情况下离开。研究的招募在研究基地收集完低患病率类别（少于80位受试者）中潜在受试者群体相关资料后结束。关于再现性，位受试者被随机分配并再次进行RETeval测试；该部分受试者中，9位受试者的数据遗失（6位的数据由于与RETeval设备无关的程序问题而遗失，3位的数据由于RETeval设备的技术故障问题而遗失）。
3.2.受试对象特征
受试对象的特征已呈现于表2当中。该研究中女性受试者的百分比（12.4%）大幅度高于VHA保健系统中女性用户的百分比（5%）。
3.3.结果
图1展示了分别患有VTDR与未患VTDR的受试者代表性ERG与瞳孔数据，图2展示了所有受试者的汇总统计数据。存在VTDR时，最佳眼的32Td·sERG出现延时，最佳眼的16Td·sERG振幅降低，最差眼的瞳孔反应（4Td·s对比32Td·s）减弱。这三项参数（经年龄校正）与参照状态具有高度的统计显著性相关关系（p≤0.），并构成了用于生成RETeval设备数值输出（称为DR分值，见图2）的预测方程。
图1.从RETeval设备上获取的两位受试者代表性原始数据，其中一位患有VTDR，另一位未患VTDR。顶部波形图展示了VTDR受试患者（红线）和未患有VTDR受试者（蓝线）接受32Td·s闪烁光ERG测试过程的时间性差异。在这一稳态反应过程中，闪光发生时间=0,±35.33ms,±70.66ms等。垂直网格线显示了闪光和眼部电反应到达峰值时两者之间的隐式时间，未患VTDR受试者隐式时间为30ms左右，比VTDR受试患者对应的38ms更快。中部波形图展示了16Td·s闪烁光ERG测试过程两者的振幅差异。水平网格线显示了未患VTDR受试者峰间振幅数值为26μV，比VTDR受试患者对应的23μV更大。底部图形展示了VTDR受试患者（左下角）和未患VTDR受试者（右下角）分别接受4Td·s和32Td·s闪光刺激后瞳孔反应的差别。瞳孔反应的时间标度从闪光开始（0s）持续至5s。网格线显示：在起始瞬变后，VTDR受试患者眼部接受亮度较大的32Td·s闪光刺激后，瞳孔尺寸为2.45mm，接受亮度较弱的4Td·s闪光刺激后，瞳孔尺寸稍大，为2.66mm。未患VTDR的受试者所接受的两次刺激之间瞳孔直径变化较大：分别为3.10mm对比1.89mm。利用瞳孔面积比将瞳孔尺寸出现的这些变化进行总结。未患VTDR的受试者瞳孔面积比为2.7(=3./1.)，比VTDR受试患者的瞳孔面积比（数值为1.2）更大。
图2.RETeval测量结果与糖尿病视网膜病变级别的相关性。上图展示了各严重组三项测量平均值与RETeval总体测量结果（DR分值）的平均值与标准误差。严重组的定义以及各组受试者数量具体参见表1。BE与WE分别代表“最佳眼”与“最差眼”。
图3展示了校准阶段、验证阶段与利用在初级保健设置中所得患病率形成的总体结果三者的受试者工作特征曲线。验证阶段曲线下方面积（0.81；95%置信区间为0.71–0.92）大于校准阶段曲线下方面积（0.78；95%置信区间为0.72–0.84），确保了利用校准数据生成的预测方程与该部分数据特性未出现过度拟合。本试验过程采用的分层招募策略辅助形成了高度集中于接近VTDR阈值的案例的人群，这对于校准设备以便通过对分类难度最高的案例进行过采样后以最佳方式辨别VTDR是很有用的。在精确至初级保健设置所示的患病率后，曲线下方面积增大（0.86；95%置信区间为0.77–0.93）。
图3.校准阶段、验证阶段和患病率校正总体结果三者对应的受试者工作特征（ROC）曲线。从表3中获得的临界值已标于患病率校正曲线上。
表3展示了RETeval设备沿图3所示患病率校正ROC曲线上的5个点测得VTDR的性能结果。例如，当临界值≥20时，设备灵敏性为83%，特异性为78%，VTDR阴性预测值为99%。在初级保健设置中，每测名受试者，其中将有44名患有VTDR。则当临界值≥20时，预计将有名受试者的结果低于参照阈值，其中将有7名患VTDR。名被参照对象中将有37名患VTDR。因此，设备可排除受测人群中超过四分之三的人数而几乎不遗漏相关案例。降低参照阈值后，可在将更多受试者用于参考以作进一步测试后提高阴性预测值。例如，当临界值≥17.6时，阴性预测值为99.5%。根据预测，每名受测受试者中大约名（占据一半）的结果将低于参照阈值，其中只有3名将患得VTDR。
在93名不患视网膜病变或CSME的受试者中，性别之间（p=0.44，双样本t检验）、白种人与非裔美籍人之间（p=0.28，单向ANOVA）RETeval的平均结果均不存在统计学显著性差异。
使用Amsler网格测试的结果并未提升RETeval设备在VTDR检测方面的性能。
3.4.辅助分析
3.4.1.测试时间
RETeval测试双眼的平均时长为2.3min（标准偏差为0.8min）。
3.4.2.再现性
针对名受试者使用RETeval二次测量的结果，其测试-再测试的标准偏差为1.25，组内相关系数（ICC）为90.2%。因此，RETeval设备测量结果具有极佳的再现性(Fleiss,)。该组中RETeval测量结果介于11.1至31.8之间，平均值为19.7。
3.4.3.排除CSME的性能结果
若初级保健患病率分析过程中忽略CSME，则RETeval的设备性能将提高，灵敏性为87%，特异性为78%，阴性预测值为99.2%，临界值≥20。在每名受测受试者中，将有名不作为参照，其中有6名患重度NPDR或PDR。在名被参照受试者中，将有38名患重度NPDR或PDR。通过降低参照阈值，对于临界值≥17.9的情况，灵敏性为94%，特异性为54%，阴性预测值为99.5%。
3.4.4.技术故障
RETeval设备技术故障率（无生成结果）为1%（5/），而ETDRS标准七方位照相术（不可分级图像）的技术故障率为11%（51/），显著高于（Pb0.，McNemar精确检验）RETeval。对于ETDRS照相不可分级的受试者，RETeval设备成功生成结果的比例为98%（50/51）。
3.5.安全性
未报道任何不良事件。
4.讨论
在采用20.0作为临界值的情况下，我们的分析（表3）得出，若使用RETeval设备对位未被选取的糖尿病受试患者进行测试，则将有76名得到阴性测试结果，其中75名（99%）将不患VTDR。因此，超过四分之三的受试者将被告知其不患有VTDR，准确率为99%。
这使得操作者能够聚焦于剩余的24位可能患有VTDR或另一种需多加留意的眼部疾病的受试者。该研究中，平均测试时间为2.3分钟。设备技术故障率为1%。设备精准度与效益性的结合能够提高DR检测的质量与成本效益及依从性。相较于早前有关ERG与瞳孔反应的研究，该研究通过将这些形式上迥然不同的测量结果结合为一项综合数值，在某种程度上提高了成效。据作者所知，此前未出现过此类操作模式。
当使用ETDRS标准七方位照相术作为黄金标准时，RETeval设备的性能相比之下优于床旁数字视网膜照相术。床旁数字视网膜成像系统(JoslinVisionNetwork,Boston,MA)拍摄出3项非散瞳立体视场区，在受试者最差眼检测出重度NPDR或更严重的疾病方面，其灵敏性被记录为85%，特异性为%(Burselletal.,)。采用同一标准时，RETeval设备的灵敏性略胜一筹（87%），特异性则较弱（78%）。当涉及CSME时，数字视网膜成像系统并未能生成有效结果；然而，若检测结果是用于鉴别可能存在视力丧失风险的受试者，则此类分析过程必须将患有CSME的受试者囊括在内(AmericanAcademyofOphthalmologyRetina/ViterousPanel,)。虽然该照相系统能够拍摄立体图像，原则上能够检测出CSME，但是大多数照相系统并非立体设置，因此并不能直接对黄斑水肿作出直接评估。
RETeval设备技术故障率（1%）发生状况明显强于数字视网膜成像系统的故障率（35%）发生状况(Ahmedetal.,)。若参照携带不可分级图像的受试者，则当采用4.4%的患病率(Zhangetal.,)时，数字视网膜成像系统的特异性将从%降至66%。因此，当涉及携带不可分级图像的受试者并包含于性能分析中时，RETeval设备的灵敏性和特异性对比非散瞳数字视网膜成像可呈现出其优势。
当使用ETDRS标准七方位照相术作为黄金标准时，RETeval设备的性能也优于眼科医师检查结果。在一项大型研究(Pughetal.,)（n=）中，眼科医师在进行直接检眼镜检查或裂隙灯活组织镜检查后开展了间接检眼镜检查，以针对各受试者最差眼进行分类——阳性（中度至重度NPDR或PDR）或阴性。两位视网膜专家与8位普通眼科医师开展了检查。该研究并未报道CSME包含在内的性能结果。眼科医师检查的灵敏性为33%，特异性为99%。
表4总结了这些研究的结果，所有研究均采用了ETDRS标准七方位照相术这一黄金标准。对应的灵敏性和特异性如上所述。剩余指标假定VTDR患病率为4.4%(Zhangetal.,)。RETeval设备所占的假阴性比例最低，从初始检测的角度而言，这是最重要的一个因素。
4.1.局限性
该研究中含括了区别于美国人口的几项受试者人口特征。虽然研究招募了58名女性受试者，但是研究的主要对象还是男性白种人与非裔美籍人。尽管这可能对普遍性造成影响，但是在RETeval所得平均结果中，性别之间、非视网膜病变组两大人种之间均未呈现出统计学显著差异。
研究排除了患有可能影响ERG结果的眼部并发疾病（如，视网膜血管闭塞性疾病(SevernsJohnson,;Yasuda,Kachi,Ueno,Piao,Terasaki,;Kjeka,Jansson,Bredrup,Krohn,;Larsson,Bauer,Andreasson,）的受试者，以避免对结果造成混淆。这些疾病能够在ERG中形成类似的效果，因此可能导致出现假阳性结果。当对未被选取的受试者开展测试时，如常规实践做法，该部分“假阳性”受试对象实际上会提高测试的阴性预测值。即便这些“假阳性”受试对象可能患有某种眼部疾病，同时可能受益于转诊至眼部护理人员，阳性预测值依旧会降低。
5.结论
RETeval设备为DR检测提供了新方法。经ETDRS标准七方位照相术这一黄金标准的验证，此款手持式设备可通过测量眼部电反应和瞳孔反应来替代视网膜照相。该方法的优势包括：无需扩瞳、检测时间短、几乎无需任何人员培训、即时呈现检测结果以及技术故障发生率低。闪烁光ERG很大程度上不受白内障的影响(Ratanapakornetal.,)，此外，对于小瞳孔，RETeval设备依然能够生成相应结果（该研究中测取的最小瞳孔为1.4mm）。我们相信，可使用RETeval在初级保健诊室内简易开展检测，或者在其他糖尿病受试者能够得到护理或获得药物治疗和设备的地点进行。
经费资助者角色执行
本研究的通讯作者(S.R.Fransen)和生物统计学家(W.J.Feuer)为该研究的执行负全部责任，并全程做好数据资料的把控。LKCTechnologies,Inc.参与了研究的设计，未参与研究的执行、数据的收集、管理、分析或解读，但在RETeval设备测量的相关参数方面，为通讯作者和研究生物统计学家解答了相应技术问题。
致谢
作者向参与研究的受试者及其为研究做出的贡献致以感谢，并为VanessaBergman,TimBooher,CarlGibson,DawnGittemeier,ReginaHansen,FrankHunleth,DawnLee与MartinMilner在研究实施过程提供的协助致以感谢。
参考文献
宏达医疗
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