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具有激活的G蛋白的感光磷酸二酯酶6（PDE6）的分子结构阐明了视觉激发的机制
抽象
感光磷酸二酯酶6（PDE6）是视杆和视锥感光器中视觉激发途径的中心效应器，改变PDE6结构或调控的PDE6突变可导致几种人类视网膜疾病。杆状PDE6全酶由两个催化亚基（Pαβ）组成，其活性在黑暗中通过结合两个抑制性γ-亚基（Pγ）而被抑制。在视紫红质的光活化作用下，异源三聚体G蛋白（转导蛋白）被活化，导致活化的转导蛋白α亚基（Gtα）与PDE6结合，Pγ从PDE6活性位点置换和酶活化。尽管可以理解该途径的生物化学，但缺乏有关PDE6激活机制的详细结构信息，阻碍了开发用于治疗与PDE6相关的视网膜疾病的治疗性干预措施的努力。为了解决这个空白，在这里我们使用基于MS的交联方法来创建一个模型，该模型以非激活状态下Pαβ的调节域和催化域构成Pγ的整个相互作用表面。在用脂质体重建PDE6和活化的Gtα之后，并鉴定了Gtα和PDE6亚基之间的交联，我们确定PDE6–Gtα蛋白复合物每个全酶由两个Gtα结合位点组成。每个Gtα与两个催化亚基的催化结构域相互作用，并引起Pγ亚基与催化亚基的相互作用位点发生重大变化。这些结果为转导蛋白-PDE6复合物在视觉激发过程中的活化状态提供了第一个结构模型，从而增强了我们对遗传性视网膜疾病的分子病因学的理解。
UNH研究人员对PDE6二聚体（绿色和青色）和两个与感光膜相关的转导蛋白亚基（蓝色和橙色）的活化复合物进行建模。
新罕布什尔大学的研究人员报告了第一个关键酶的结构模型及其激活蛋白，该酶可以在某些遗传性眼病中发挥作用，例如视网膜色素变性和夜盲症。
“有关这种酶（称为PDE6）的生化途径已有大量研究，但是定义原子水平模型对于定位PDE6突变很重要，以便了解它们为何引起疾病以及我们如何开发新的治疗性干预措施来管理视网膜疾病”，生物医学与生物工程综合研究中心主任，该研究的首席研究员RickCote说。
视觉始于视网膜的感光细胞，其中包含负责低视力的视杆和视锥细胞，视锥细胞在较亮的光线中活动并具有色觉能力。当光被杆和锥吸收时，它会触发激活磷酸二酯酶6或PDE6的途径。这会对大脑产生神经冲动，最终导致视觉感知。某些遗传性眼病是由PDE6或其活化蛋白转导蛋白的突变引起的，这些突变可能导致正常视力出现问题，甚至完全失明。
在最近发表在《生物化学杂志》上的这项研究中，研究人员报告了他们如何能够使用化学交联结合质谱分析来解析处于非活化和转导蛋白活化状态的PDE6的结构。这种方法允许可视化单个PDE6催化和抑制亚基的柔性区域，以及活化蛋白复合物的整体分子结构。这些区域在先前的工作中一直很难被分辨。
“确定这些视觉信号蛋白的结构一直很困难，因为它们很复杂，”生物化学博士生，首席作者MichaelIrwin说。“掌握有关转导素如何激活PDE6的详细结构信息，将有助于我们了解由这些蛋白质突变引起的视觉障碍和致盲疾病的分子原因。”
对于这种遗传性视网膜疾病的现代医学治疗包括基因治疗或旨在抑制疾病过程的药物。但是，它们并不总是能够成功恢复PDE6的平衡并防止失明。科学家认为，了解这些视觉信号蛋白的分子结构以及它们是如何相互影响的可以为开发新药以恢复视力和预防失明提供线索。
这项研究是由国家眼科研究所，国家普通医学研究所，国家儿童健康与人类发展研究所，国家科学基金会和联合国大学研究办公室资助的。
脚注
这项工作得到了NEI，美国国立卫生研究院R01EY（授予RHC），NIGMS，美国国立卫生研究院P20GM（代表RHC），国家科学基金会CLF（致FC），NICHD，美国国立卫生研究院的支持授予R01HD（授予FC）和新罕布什尔大学合作研究卓越奖（授予RHC和FC）。作者声明，他们与本文的内容没有利益冲突。内容仅由作者承担，并不一定代表美国国立卫生研究院的正式观点。
作者：MichaelJ.Irwin,RichaGupta,Xiong-ZhuoGao,KarynB.Cahill,FeixiaChuandRickH.Cote
作者单位：新罕布什尔大学分子，细胞与生物医学系，新罕布什尔州达勒姆
Mandy
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